肺

概要

肺線維症は、テロメア生物学的疾患（TBDs）の中で最も深刻で生命を脅かす合併症の一つです。肺線維症は、肺胞上皮細胞と毛細血管内皮細胞の間の空間にコラーゲンと細胞外マトリックスが沈着することを特徴とする線維性間質性肺疾患（ILDs）と呼ばれる異質な疾患群を表しています。
肺線維症は、TBDsの患者さんにおいて年齢を問わず発現します。先天性角化不全症（DC）の若年患者における肺線維症は、骨髄不全に対する造血細胞移植（HCT）後に報告されています。この設定における肺線維症は、造血細胞移植のための前処理の影響加速される可能性があります［1、2］。HCTを受けた患者では、呼吸器症状が人生の早期（中央値14歳）に発症し、成人期早期まで生存する [3]。肺線維症は、HCTを受けなかった後期のDC患者でも発症することがあり、また、細胞減少症と同時に見られることもあります[4, 5]。このDC/TBD患者群では、呼吸器症状はより遅く発症し（中央値37年）、生存期間中央値はより長くなっています。最後に、肺線維症がテロメア介在性疾患の唯一の臨床症状である場合があります[6-9]。このような患者は一般的に高齢で、DCに伴う粘膜皮膚所見や重度の骨髄不全を認めないが、DCに伴う表現型の重症度が低い家族歴や病歴を有する場合もあります。この最後の患者群の最も一般的な診断は、特発性肺線維症（IPF）であり、一般的に50歳以降に診断されます[10]。肺線維症がいつ始まったかにかかわらず、肺線維症は通常、容赦なく進行し、呼吸不全に至ります。TBDに伴うIPFの有病率は、古典的なDCの有病率よりも高いと推定されることを考慮すると、IPFはTBDの最も一般的な症状の1つとして認識されています[11]。

臨床症状

患者は通常、労作性呼吸困難（息切れ）や慢性咳嗽などの呼吸器系症状を訴えます。身体所見では吸気性ラ音や趾瘤を認めることもあります。本疾患は、肺機能検査における拘束性パターンと一酸化炭素拡散能（DLCO）の低下を伴います。このため、胸部高分解能コンピュータ断層撮影（HRCT）が診断のための最も標準的な検査とされています。HRCTでは、びまん性間質性状（網目状）、気道の構造的歪み（牽引性気管支拡張）、瘢痕組織における正常肺実質の消失（嚢胞、ハニカミング）がしばしば検出されます。
肺病変のパターンは、DCおよび肺線維症の患者で複雑です。肺の病理組織は一般に、細胞性炎症性浸潤と間質性線維症が混在しており、高齢者の所見を反映したものでは一般的ではありません。臨床所見と病理組織学が非特異的であるだけでなく、HCT後の移植片対宿主病、日和見感染、薬剤性肺損傷などの肺病変を含む鑑別診断の可能性の範囲から、これらの患者の評価は特に困難でしょう。

成人のILDの正確な診断を行うためのガイドラインは、過去10年間で進化してきました[12-14]。他の慢性肺疾患と同様に、徹底した病歴聴取が必要です。
肺疾患の原因となっている環境的な障害や併存疾患があるかどうかを判断するためです。ある種の臨床状況では、肺線維症の明確な原因がない場合、IPFの診断が考慮されます。この診断には、HRCTで通常の間質性肺炎（UIP）の確定または可能性の高いX線像パターンが必要でです。X線写真のパターンが不確定であるか、UIPと一致しない場合、確定診断を下すために肺組織の評価が必要となることが多いです。しかし、外科的肺生検はTBD患者の死亡率上昇と関連しており [15] 、異なる線維性ILD診断の患者では生存率に有意差は認められていません 。[10]そのため、そのリスクと利益を慎重に判断する必要があります。したがって、最も侵襲性の低い手技を含む臨床的な話し合いが推奨されます。

肺線維症に関連するテロメア関連遺伝子変異

DCに関連するいくつかのテロメア関連遺伝子変異は、線維性ILDsの患者に多く見られます（第4章 先天性角化不全症とテロメア生物学障害の遺伝学、第5章 家族のための遺伝カウンセリングも参照のこと）。高齢者では、肺線維症の家族歴（FPF）を持つ患者に最も多く（〜25％）、散発性IPFの患者ではあまり見られません（〜5％） [16] 。テロメラーゼ遺伝子（TERT、TERC）の病原性バリアントが最も一般的であり［6、7、17］、次いでPARNとRTEL1のバリアントである［18-22］。NAF1 [23], DKC1 [24, 25], NHP2 [26], TINF2 [27-29], NOP10 [30, 31] 及び ZCCHC8 [32] の変異を持つFPF血族及び症例は少数です。
テロメア生物学的遺伝子に悪性変異を持つ個体は、テロメア短縮が見られます（第3章、TBDsの診断も参照）。TBDsの症状は、小児患者は平均的なリンパ球のテロメア長が年齢に対して1パーセンタイルよりはるかに短く、成人期早期に発症した患者はテロメア長が1パーセンタイル未満、50歳以上の患者はテロメア短縮がより緩やかで、すなわち年齢に対して10パーセンタイル未満という一般的傾向に沿っています(33)。テロメア関連遺伝子に稀な変異がある個体でテロメアの短さを評価する場合、DCの診断を示唆するために、フローFISHによる平均リンパ球テロメア長＜1stパーセンタイルのカットオフ（第3章、TBDの診断参照）が通常採用されています[34]。成人の場合の適切なカットオフ値は、あまり確立されていません。

テロメア短縮とテロメア生物学遺伝子変異に関連する線維性ILD

テロメア生物学遺伝子のヘテロ接合性の希少で有害な遺伝子変異は、進行性の肺線維症につながるさまざまな臨床的ILD診断と関連しています[10]。成人の場合、IPFの臨床診断が典型的に最も多く、症例の約50％を占めています[10]。分類不能のILD、慢性過敏性肺炎（CHP）、結合組織病関連ILD（CTD-ILD）胸膜実質線維拡張症、およびその他の特発性間質性肺炎が残りの半数を占めています [10, 35]。稀な遺伝子変異の保有者では、巨赤芽球症、血小板減少症、肝疾患、皮膚異常などの肺外症状が流行することがあります [8, 17]。
肺線維症診断時の年齢は、遺伝子変異やテロメア短縮の程度と相関しています。DKC1、NHP2、またはTINF2変異を持つDC/TBD患者は、TERTまたはTERC変異を持つ患者よりもILD発症年齢が若いです[15]。成人発症の肺線維症では、TERC変異を持つ患者は、TERT（58歳）、RTEL1（60歳）、PARN（65歳）変異を持つ患者よりも早い年齢（平均51歳）で線維性ILDと診断されています[10]。

テロメア生物学遺伝子変異はなく、テロメア短縮を伴う線維性 ILD

成人の肺線維症患者において、テロメアの長さが「短い」とされるカットオフ値は十分に確立されていません。年齢調整した末梢血白血球テロメア長＜10パーセンタイルは、同定可能なテロメア関連変異のないFPFおよび散発性IPF患者に頻繁にみられます[36, 37]。現在、この程度のテロメア短縮の証拠を示す、世界中で少なくとも12の独立したIPFコホートが存在します[17、19、37-43]。CHP [44] 、分類不能 ILD [45] 、関節リウマチ関連 ILD [46] 、その他の CTD-ILD [47] などの様々な非 IPF 繊維性 ILD 患者の年齢調整テロメア長 <10 パーセントの割合は、予測されるよりも高いですが、IPF で観察されるよりも程度は低くなっています。メンデルランダム化の研究では、UK Biobankにおいて、多遺伝子リスクスコアから特定されるテロメア長が、COPDではなくIPFの発症に因果関係があることが示唆されています[48]。このように、テロメア短縮は、様々な線維性ILDsに共通する所見であり、因果関係がある可能性が高いです。
テロメア生物学的遺伝子に同定可能な稀な遺伝子変異がない患者におけるテロメア短縮の説明は不明です。テロメア短縮に関連する一般的な遺伝子変異による組み合わせ効果で、患者のある程度の割合が説明できるかもしれません[49, 50] 。喫煙などの環境因子も寄与している可能性があります [51] 。さらに、テロメア短縮のエピジェネティックな遺伝がこの遺伝率のギャップに寄与している可能性もあります。肺線維症のテロメア生物学的遺伝子変異保有者の家族で、自分では変異を受け継いでいない人は、テロメア短縮を保有している可能性があります [52]。
IPF [19, 38-40, 42]、CHP [53]、および自己免疫機能を有する間質性線維症（IPAF） [46] の患者において、患者の年齢、性別、民族、およびベースラインの強制換気量（FVC）および一酸化炭素に対する肺の拡散能（DLCO）とは独立して、テロメアの長さと肺移植なし生存率との間に逆相関が存在します。同様に、IPF、CTD-ILD、IPAFの患者では、白血球のテロメア長が10％未満の患者は10％以上の患者に比べて、FVCの減少速度が速いことが分かっています[46]。したがって、テロメア長は、様々な線維性ILDsを有する成人の臨床的に関連した転帰に情報を与えることができるバイオマーカーです。

治療

IPF患者、特にテロメア長の短い患者では、免疫抑制により有害事象のリスクが高まります [15、43]。同様に、CHP患者においても、テロメア長が最も短い患者では、免疫抑制の効果は認められません[54]。そのため、肺線維症でテロメアが短い患者は、肺移植後など、メリットがリスクを上回る場合にのみ免疫抑制療法を行うべきであり、感染性合併症について慎重に監視する必要があります。
ある第1-2相臨床試験では、アンドロゲン特性を持つ合成性ホルモンであるダナゾールが、TBDsと汎血球減少症を持つ一部の患者のテロメア伸長と血液学的反応に関連していることが示されました[55]。肺線維化を遅らせるダナゾールの効果は、現在不明であるが、進行中の臨床試験で研究中です。
IPFの抗線維化療法としてピルフェニドン [56] とニンテダニブ [57] のFDA承認につながった臨床試験では、テロメア長による患者の登録や層別化は行われていません。これらの研究は、多数の患者を含み、抗線維化薬を投与された患者のFVC低下率が、プラセボを投与された患者よりも有意に低いことを示しています。26の研究における約13,000人のIPF患者のメタアナリシスでは、これらの抗線維化薬を服用した患者において、生存率の改善と急性増悪の減少が示された [58] 。また、米国の大規模な保険データベースを分析した結果、抗繊維症薬を服用したIPF患者の全死亡と入院のリスクが、無治療の患者と比べて低いことが確認されています。最近、ニンテダニブは、二重盲検プラセボ対照第3相国際臨床試験に基づいて、進行性線維性ILDに対してFDA承認されました[60]。
抗線維化薬によるTBD媒介性肺線維症の治療を評価した研究は、ほんの一握りです。2つの第3相臨床試験のポストホック解析では、ピルフェニドンによる治療に無作為に割り付けられたテロメアの短いIPF患者のFVC低下率が、プラセボと比較して減少したことが示されています [19] 。テロメア生物学遺伝子の病原性変異を有するIPF患者に対する抗繊維化薬の安全性と有効性が報告されています [61] 。
したがって、IPFまたは進行性肺線維症のTBD患者には、抗繊維化薬の投与を開始することが推奨されます。非線維化または非UIPパターンの間質性肺異常（ILA）を持つ患者は、毎年または症状の進行に応じてより頻繁に連続した肺機能検査でフォローする必要があります。症状の進行や肺機能検査（PFT）の低下があれば、肺線維化の進行の有無を判断するために、繰り返しHRCTスキャンを実施することができます。

肺線維症のスクリーニング検査

DC/TBDにおける肺線維症のスクリーニングプロトコルの有用性を評価する研究はほとんどありません。胸部撮影は、その潜在的な有益性に比べて、小児に対する医療放射線のリスクが高すぎると感じている医療従事者もいます。肺機能検査は、放射線被曝がないため、機能制限を判断する上でより安全な方法です。HCT後の肺合併症のリスクを考慮すると、すべての患者はHCT前に肺機能を注意深く評価する必要があります。さらに、現在のコンセンサスガイドラインでは、HCT後2年間は3ヵ月ごとに肺機能検査を行うことが推奨されています[62] 。肺機能が持続的に低下している患者については、画像診断や気管支鏡検査による更なる検査を検討する必要があります。
テロメア生物学遺伝子の病原性バリアントの無症候性キャリアは、肺線維症の非常に高い有病率を持っており、これは年齢とともに増加します。ILAは、微妙であり、しばしば偶然に発見されるが、高リスク者における初期のILDを示すと考えられています[63] 。ある研究では、まれなTERT変異体を持つリスクの高い家族の50％がILAを持ち、DLCOが予測値の80％未満であることが判明しました[64] 。同様に、線維性肺疾患の家族歴があるだけの成人は、肺線維症のリスクが高いです。家族性肺線維症の人の親族における肺線維症の初期症状または不顕性症状の推定有病率は、15～22％です［65、66］。散発性IPFまたは他の病因による肺線維症を患う患者の家族におけるILAの発症は、環境リスク因子（喫煙など）およびMUC5Bプロモーターリスクアレル（rs35705950）などの共通遺伝子変異の存在に依存しています［67］。
線維性ILDに対してFDAが承認した治療法は治癒的ではなく、線維化を回復させるものでもないことから、進行速度を遅らせるためのそれらの有用性は、疾患の経過の初期に実施されるべきです。したがって、疾患のリスクが高い家族構成員（突然変異の保有者や疾患の強い家族歴のある人など）に対しては、家族にILDの最も早い症状が現れる10〜15年前に、胸部HRCTスキャン、スパイロメトリー、プレチスモグラフィーによるスクリーニングを行うことを推奨します。スクリーニングを開始する年齢は、テロメア短縮の促進に関連する遺伝的予後の影響を考慮する必要があります。
肺線維症の家族歴および／または TBD の個人歴・家族歴の証拠（30 歳前の早期白髪、特発性肝疾患、細胞減少、巨赤芽球症など）を有する有症状者では、検査 の一環としてテロメア長検査を推奨します。[68] 末梢血白血球のテロメア長が10パーセンタイル以下であれば、遺伝性変異の遺伝子検査を行い、リスクのある家族の病原性変異体または病原性の可能性が高い変異体のカスケード検査を行うことを推奨します。肺線維症の家族歴があり、TBDの証拠がない人は、遺伝子検査を受けることを望むかもしれませんが、特に血族に罹患者が少ない場合、病原性または病原性の可能性が高い変異体が発見される可能性は通常低くなっています。現在のところ、TBDを示唆する個人歴や家族歴のない散発性肺線維症患者には、テロメア長検査を推奨していません。

避けるべき曝露

肺線維症の発症は、さまざまな環境的、職業的、および医原性の曝露と関連しています。特に、遺伝的にILDになりやすい人は、これらの影響を避けるために注意する必要があります。以下のリストは、包括的なものではありませんが、参考までに記載します。

・喫煙：喫煙は、肺疾患の発症を早めることが知られており、様々なILDと関連しています［69] 。タバコ、葉巻、パイプ、電子タバコ、ベイプ、フッカ、娯楽用薬物の喫煙はすべて、肺損傷とILDのリスク上昇につながります。喫煙は強く勧められるべきであり、一次および二次的な煙の発生源を避けるよう患者を支援するために、多職種による努力が必要です。高リスクの患者には、支援団体への紹介、カウンセリング、服薬指導を検討します。

・細胞毒性を持つ薬剤と放射線：電離放射線は最小限にとどめ、積極的に肺の遮蔽を行うべきです [70] 。HCTの前に条件付け薬として使用される細胞毒性薬剤は、可能な限り避けるべきです［1, 2] 。肺毒性の可能性が最も小さい準備薬を検討すべきです。

・薬物療法：アミオダロン [72] やニトロフラントイン [73] など、いくつかの薬剤は肺毒性と強く関連しています［71] 。チェックポイント阻害剤の中には、ILDの発生率の上昇と関連するものが増えています。一部の抗うつ剤は、高齢者におけるILDのリスク上昇と関連しています [74]。これらの薬剤は、可能な限り避けるべきです。

・ 手術のリスク：成人のILD患者では、肺および非肺の手術後に肺疾患が悪化することがよく報告されています。これらの合併症は致命的となりうるため、選択的な手術の計画にあたっては、そのリスクを考慮する必要があります。ピルフェニドンは、肺がん手術を受けている患者におけるIPFの急性増悪のリスク軽減に安全かつ有望であることが示されているが [75] 、TBD患者における研究は行われていません。可能であれば、肺胞上皮傷害を引き起こす可能性のある吸引または高分圧酸素を避けるため、局所麻酔を使用して選択的手術を行うことが望ましいです。

・職業・環境上の危険因子：家族性ILDのリスクを有する個人におけるILA進行のリスク増大と関連している職業および暴露には、アルミニウム製錬、鉛、鳥、およびカビへの暴露が含まれます [76] 。多くの有機抗原（最も一般的なのは鳥の羽、真菌および細菌抗原）への暴露は、IPFおよび他の線維性ILDを模倣する慢性過敏性肺炎（CHP）を引き起こす可能性があります。多くの人にとって、職業を変えることは不可能です。このような場合、微粒子フィルター付き呼吸器の装着を含む呼吸保護計画を実施することで、これらの暴露に関連する危険性を減らすことができます。

・呼吸器系の病気：細菌性病原体による感染が疑われる、または確認された感染症は、抗生物質により迅速かつ適切に治療する必要があります。呼吸器系の病原菌に対する予防接種を行うべきです。

肺移植

肺移植は、線維性ILDを治癒させる唯一の方法として知られています。詳しくは15章肺移植をご参照ください。

まとめ

肺線維症は、TBDの最も一般的で生命を脅かす合併症の一つです。抗線維化剤による治療は、IPFや進行性肺線維症の患者にとって、呼吸機能の低下速度を遅らせることが期待できますが、現在の薬剤は病気を止めたり、元に戻したりするものではありません。TBD患者における抗線維化剤の効果を具体的に検討するための追加研究が必要です。したがって、高リスク者における肺線維症のスクリーニング、線維化の環境的要因の回避、抗線維化治療の早期実施の検討は、臨床管理の基礎となるべきものです。

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