21.婦人科・産科領域への配慮

先天性角化不全症およびテロメア障害(DC/TBDs)の女性は、婦人科的および生殖器系の健康に配慮が必要な場合がある。この章では、日常的な婦人科領域の検診、HCT(骨髄移植)に関する特別な懸念、婦人科系の状態、妊孕性、出生前診断、妊娠および産科合併症に関して検討する。DC/TBDの女性は、婦人科医を臨床ケアチームに加えることで、婦人科的および生殖器的健康状態を評価することができ、有益である。

概要

 最近発表されたGiriらによる、39名のDC/TBDs患者の初経後の婦人科的問題、妊孕性、妊娠に関する報告によると、彼女たちは一般集団と比較して通常の年齢で初経と閉経を迎えるにもかかわらず、いくつかの重要な婦人科的問題に直面しています [1].
 まず、女性の3分の2が血液学的な症状を呈し、そのうちのかなりの割合が、ホルモンによる避妊をしているにもかかわらず月経が重いままであることが特徴です[1]。
 第二に、これらの女性の一部は、後に骨髄不全または悪性腫瘍の治療のために造血細胞移植(HCT)を受ける可能性があります。HCTは、婦人科と生殖器の健康について独特の懸念があり、多くの場合、早期の閉経または不妊につながります [2] 。さらに、患者がHCTを受けた場合、治療による二次がんのリスクと子宮頸がんのリスクが増加しますが、子宮頸がんのリスクは、定期健診と移植後のHPVワクチン接種により増加しないようです[3, 4, 5]。
 第三に、DC/TBDsの女性が妊娠するにつれて、その妊孕性と妊娠結果に関する情報が明らかになってきています。他の遺伝性骨髄不全症候群の女性と同様に、妊孕性に問題があり、低血球数および血小板数に関連する妊娠合併症の発生率が高い可能性があります [1、6-8]。
出産を希望する女性のほぼ全員が妊娠し出産したが、妊娠するために不妊治療補助を利用しなければならないこともあり、受胎能力低下の兆候である習慣性流産の確率も高かった[1]。最近の報告では、反復流産のリスク増加、妊娠中毒症、早産や初回帝王切開率の上昇につながる血液学的合併症の懸念から、DC/TBDsの女性は血液学、婦人科学、母体胎児医学の専門医による協調的なケアが有益である[1]。
 第四に、テロメア短縮を有する一般女性は、40歳未満の閉経や早発卵巣機能不全、不妊のリスクが高いことが知られていますが、DC/TBDsを有する女性の最近の研究では、中央値49歳での自然閉経が明らかになっています [1, 9]。女性は一般的に50代まで生存しており、生殖年齢を通じて必要なスクリーニング検査を受けることの重要性が強調されています [10]。DC/TBDsの女性は、あらゆる種類の悪性腫瘍のリスクが高いが、婦人科がんの全体的なリスクは高くないようです [3] 。

初潮

DC/TBDsを有する女性は、一般人口と同様に正常な年齢で初潮を迎えました(中央値12歳;範囲9~17歳)[1]。ほとんどの女性は、乳房の発達から約3年後、11~16歳の間に初潮を迎えます[11]。他の骨髄不全症候群や慢性疾患と同様に、低体重、慢性疾患、またはHCT(造血幹細胞移植)後に、若い女性が思春期の遅延を経験する可能性があります。初潮を開始するためには、十分な体格と内分泌ホルモンのシグナル伝達が必要です。慢性疾患や薬剤(例えば、血球減少症の治療に用いられる合成アナボリックステロイドのオキシメトロンなど)により、ホルモンシグナルが阻害されることがあります。乳房の発達から3年以内に月経が開始されない場合、または16歳までに月経が開始されない場合は、思春期医学の専門医または小児内分泌科医による評価が必要です。

ヒトパピローマウイルス(HPV)と子宮頸がん検診

ヒトパピローマウイルス(HPV)は、性行為によって感染するウイルスで、性器周辺の扁平上皮細胞に影響を及ぼし、尖圭コンジローマ(外陰部に生じるイボ)、子宮頚部前がん病変(異形成)、子宮頚部がん、および口腔咽頭がんとの関連が指摘されています。米国食品医薬品局(FDA)が承認し、HPV感染の予防に現在推奨されているワクチンはGardasil9®です。Gardasil9®ワクチンは、HPVの9種類(16型、18型、31型、33型、45型、52型、および58型)は子宮頚がんの90%と関連しており、6型と11型は尖圭コンジローマの90%を引き起こします[13]。このワクチンは現在、9歳から45歳までの女性および男性を対象にFDA承認されています[14]。15歳以上の場合は3回接種シリーズを受け、最初の接種から2ヶ月後と6ヶ月後に追加接種が行われます。15歳未満の少女と少年には2回接種シリーズが適用され、最初の接種から6~12ヶ月後に2回目の接種が行われます[15]。TBDs(未確定疾患)や骨髄機能不全を有する人が3回接種シリーズではなく2回接種シリーズを受けるべきかどうかは不明ですが、一般に免疫機能が低下している可能性のある人は3回接種シリーズを受けます。27歳から45歳までの成人で、これまで接種を受けていない人は、医療提供者と相談し、新たなHPV感染のリスクと接種の潜在的な利益について検討した上で、HPVワクチン接種を受けるかどうかを決めることができます。接種は、性行為開始前に完了することが最も効果的です。

※日本の場合、12歳以上の女子にワクチン接種が推奨されていますので、お近くクリニックや市区役所にご確認下さい。

細胞診検査とHPV検査は、評価と治療に関する確立されたガイドラインに従って管理されます[16]。細胞診検査で異型細胞有り、またはHPV陽性の検査結果を有する患者は、コルポスコープと呼ばれる検査を受けます。この検査では、通常は婦人科医が子宮頚部を詳細に観察し、異常な部位があれば生検を行います。コルポスコピー実施時に、膣と外陰部も他の病変の有無を確認し、異常が認められた場合は通常、生検も行われます。中等度以上の異形成が認められた女性は、治療が必要です。安全な性行為に関するカウンセリングは、性感染症への曝露を制限するのに役立ち、またDC/TBDsを有する多くの女性には免疫応答障害があることを考慮すると、とても重要です。

子宮頚部の異常扁平上皮細胞(前がん病変を含む)のスクリーニングと早期発見は、より侵襲性の低い効果的な治療を可能にします。現在の推奨事項では、女性は性行為を開始した時点または21歳から、毎年総合的な婦人科検診を受けることが推奨されています[16, 17]。DC/TBDsを有する女性には、特に免疫機能障害を有する場合、毎年子宮頸がん検診を受けることを推奨することが合理的です[18]。さらに、造血幹細胞移植後には、年間スクリーニングとHPVワクチン接種が推奨されます。

月経出血

DC/TBDsの女性患者の3分の2が血液症状を発症し、そのうちの相当数が過多月経を呈します。ホルモン療法をしても、一部の女性では過多月経が継続します[1]。DC/TBDsを有する女性において子宮内膜症も報告されており、過多月経と関連しています。評価の一環として、過多月経を呈する女性において、血液検査(血液検査)と妊娠検査が行われます。超音波検査は、卵巣嚢腫、子宮筋腫、または子宮腔内に形成される可能性のあるポリープなど、過多月経の他の原因を排除するために有用です。

軽度から中等度の月経出血は、通常、高用量エストロゲン含有ピルではなく、低用量の複合経口避妊薬(エチニルエストラジオール35マイクログラム以下)でコントロール可能です。

これらの高用量錠剤は、子宮内膜の萎縮または子宮内膜の薄化リスクが高まり、長期使用により過多月経を引き起こす可能性があります [19, 20]。重度の血小板減少症または骨髄機能不全を伴う過多月経出血の場合、血小板支持療法に加え、ホルモン療法による管理が適切です。アンドロゲン(オキシメトロンやダナゾールなど)は、DC/TBDsにおける血球減少症の治療に用いられることがあります(第22章「内分泌および骨格系障害」参照)。

アンドロゲンを服用中の患者は、家族計画について医療チームと十分な相談を行う必要があります。

HCT中の婦人科疾患の管理

DC/TBDs患者の約10~30%が、骨髄機能不全または悪性腫瘍のためHCTを受けています[1, 3]。HCTを受けた患者において、ホルモン療法は過多月経出血の症状を97%で消失させました。これらの女性のうち、単一の経口避妊薬療法は79%で有効でした[19]。低用量避妊薬は、経口耐容性が悪い女性や肝酵素が上昇している女性において、経皮パッチで投与可能です[2]。重度の出血の場合、高用量経口エチニルエストラジオールを50マイクログラム以上含有する避妊薬、または注射用エストロゲン(静脈内プレマリン25マイクログラムを6時間ごとに24時間投与)を使用できます。これらの高用量は出血が止まるまで維持され、その後の治療は、低用量経口避妊薬またはリュープロレリン酢酸塩を組み合わせた長期間継続可能な形に切り替えられます。[2]

リュープロレイン酢酸塩のようなゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)アゴニストと呼ばれる別の種類の薬剤は、筋肉内注射で投与され、移植を予定している女性における月経抑制に有効であることが示されています[2]。ただし、重度の血小板減少症を有する患者では、注射部位の青あざや出血のリスクのため、注射は相対的禁忌となる場合があります。リュープロレイン酢酸塩の投与により、ホットフラッシュや膣の乾燥感などの耐え難い低エストロゲン副作用を経験する患者は、低用量複合経口避妊薬などのホルモン補充療法を追加で受けることで改善する可能性があります。

早期卵巣機能不全(40歳未満での閉経)を患う患者は、HCT(造血幹細胞移植)に伴う放射線療法や化学療法が原因で発症することが多く、エストロゲンとプロゲスチンを含むホルモン補充療法を開始することで、骨密度を最大化したり性機能を維持したりする効果が期待できます。ホルモン補充療法には、低用量複合ホルモン避妊薬か、避妊薬よりもホルモン含有量が少ないホルモン補充療法(HRT)の2つの選択肢があります。HCTによる早期卵巣機能不全を35歳未満で発症した女性は、妊娠予防と骨密度の維持を確実にするため、エチニルエストラジオールを30mcg以上含有する複合ホルモン避妊薬を使用することが有益です。一般人口における研究では、HRTを使用しない早期卵巣機能不全の女性は、HRTを使用した女性と比較して、病気の発生率と死亡率が上昇することが示されています[21]。ホルモン補充療法は、女性が同年代の女性と似た感覚を保ち、心理的および性的な健康を維持するのに役立つ可能性があります。

HCT後、HPV関連疾患のリスク増加と、子宮頚部扁平上皮がん発症のリスクを予防するため、年間の子宮頸がん検診が推奨されています。[22]

HPVワクチンの再接種は、HPV関連腫瘍のリスクを低減するための追加戦略として検討されます [5]。GVHDの一つとして、一部の人で性器の瘢痕化を引き起こす可能性があります。DC/TBDsにおける尿道狭窄の既往報告を考慮すると、瘢痕化がDC/TBDsに起因するかどうかは明確ではありません(第20章「泌尿生殖器合併症」参照)[23, 24]。ウイルスの再活性化によるものか、またはその患者が他のがんリスク要因を持っているからなのか、治療の結果として他の二次性がんが発生する可能性があります [2, 3, 22]。

不妊症と妊娠合併症

最近のDC/TBDsの女性患者に関する報告は、この集団における生殖能力の理解を拡大してきました。小規模な横断的研究では、DC/TBDsを有する女性において抗ミュラー管ホルモン(AMH)の低値が観察され、卵巣予備能の低さを示唆していました[25]。しかし、より最近の縦断的研究では、DC/TBDsを有し、妊娠を試みた26人の女性のうち25人が赤ちゃんを出産したことは、これらの女性が妊娠能力はあるものの、受胎率の低下を経験していることを示しています[1]。この研究で出産した女性のほとんどは、TINF2以外の常染色体顕性遺伝子の変異を有していました。このコホート研究において39人のDC/TBDsを有する女性集団のうち、13人は遺伝性でない(de novo)、常染色体潜性遺伝、または未知の遺伝子変異を有し、出産する可能性が低かったです。これらの女性は、家族計画よりも疾患関連の合併症治療が優先される傾向にあるか、若年齢でした。DC/TBDsを有する女性は、反復流産、妊娠高血圧症候群、早産、帝王切開率の増加、血小板減少による母体輸血、産後出血の増加など、妊娠合併症のリスクが高まる傾向にあります [11] 。妊娠中の妊娠高血圧症候群や骨髄機能不全の悪化リスクを考慮し、母体胎児医学の専門医との相談により、母体と胎児の健康状態を厳重に監視することは、産前ケアの重要な要素です。妊娠中の血液データの連続的なモニタリングは、母体や胎児不良のリスクを低減するために適切です。これに基づいて最近の研究によると、妊娠中に悪化する骨髄機能不全は、通常、分娩後に改善する傾向にあることが示されています。

更年期

米国では、一般人口における更年期の平均年齢は51歳前後で、40~61歳の範囲に及んでいます。DC/TBDsを有する女性は、中央値49歳(範囲46~52歳)で自然更年期を迎えており、一部は子宮内膜症、子宮脱、または子宮頚部前がん病変に関連する手術による更年期を経験しています[1]。卵巣老化の一つとしてテロメア短縮を有する女性は、早期卵巣機能不全のリスクが高い傾向にあります[9] 。ただし、DC/TBDsを有する女性においてはこの関連性が一貫して報告されていません。さらに、DC/TBDsを有する女性が更年期移行期にアンドロゲンを服用している場合、更年期症状を経験しないか、または更年期を経験したことに気づかない可能性があります。

家族形成の選択肢:がん治療と不妊治療

がん治療や造血幹細胞移植(HCT)を受けている女性は、これらの治療が不妊に与える影響について、医療チームと相談することが有益です。一部のケースでは、がん治療を開始する前に妊娠能力の保存が可能な場合があります[2, 26, 27]。これは、Giriらによる最近の研究[11]で報告されています。このプロセスには、生殖内分泌科医または不妊症専門医との評価と選択肢の検討が必要です。共有意思決定の一環として、卵子提供、代理母出産、養子縁組など、家族形成の他の選択肢も検討する必要があります。これらの内容は、遺伝カウンセリングの章で詳しく説明されています。

体外受精(IVF)などの生殖補助医療技術(ART)を用いて、卵子を得る方法や、HCTの際の胚凍結保存も、DC/TBDの女性患者が家族プランを考える際に検討される可能性があります。

この技術は、胚における遺伝子検査を可能にします。この検査は「着床前遺伝子診断(PGD)」と呼ばれ、本書の他の章(第5章「先天性角化不全症とテロメア生物学障害の遺伝学」参照)で詳しく説明されています。重要な点として、ARTは不妊改善を保証するものではなく、流産を防ぐものでもありません。TBDsは多くの女性にとって致命的な疾患であるため、不妊治療の保存に関する共有意思決定において、凍結保存された卵子と胚の死後処分について議論することが含まれる場合があります。

悪性腫瘍のリスク

DC/TBDを有する個人は、扁平上皮がん(28)の発症リスクが高まります。DC/TBDの男性患者における肛門部のがんは報告されていますが、女性におけるDC関連の子宮頸がんは、現在までに1例のみが報告されています[3]。

乳がん

現在、DC/TBDsを有する女性において乳がんリスクの増加を示す報告はありません。したがって、乳がん検診は、40歳から毎年マンモグラフィーと乳腺検査を含む、一般女性に対する推奨事項に従うことができます [29]。

今後の研究

過去10年間でDC/TBDsに関する理解は著しく進歩しましたが、依然として更なる研究が必要です。主な研究分野には、DC/TBDsを有する女性の産科的・婦人科的健康にテロメア生物学がどのように影響するかのさらなる特性化、およびDC/TBDsと女性におけるがんとの関連性の理解が含まれます。また、DC/TBDsを有する女性におけるHPVワクチン接種の安全性および免疫原性に関する追加の情報も必要とされています。

参考文献

  1. Giri N, Alter BP, Savage SA, Stratton P. Gynaecological and reproductive health of women with telomere biology disorders. Br J Haematol . 2021;193(6):1238-1246.
  2. Murphy J, McKenna M, Abdelazim S, Battiwalla M, Stratton P. A Practical Guide to Gynecologic and Reproductive Health in Women Undergoing Hematopoietic Stem Cell Transplant. Biol Blood Marrow Transplant . 2019;25(11):e331-e343.
  3. Alter BP, Giri N, Savage SA, Rosenberg PS. Cancer in the National Cancer Institute inherited bone marrow failure syndrome cohort after fifteen years of follow-up. Haematologica . 2018;103(1):30-39.
  4. Shanis D, Anandi P, Grant C, et al. Risks factors and timing of genital human papillomavirus (HPV) infection in female stem cell transplant survivors: a
    longitudinal study. Bone Marrow Transplant . 2018;53(1):78-83.
  5. Stratton P, Battiwalla M, Tian X, et al. Immune Response Following Quadrivalent Human Papillomavirus Vaccination in Women After Hematopoietic Allogeneic Stem Cell Transplant: A Nonrandomized Clinical Trial. JAMA Oncol . 2020;6(5):696-705.
  6. Alter BP, Kumar M, Lockhart LL, Sprinz PG, Rowe TF. Pregnancy in bone marrow failure syndromes: Diamond-Blackfan anaemia and Shwachman-Diamond syndrome. Br J Haematol . 1999;107(1):49-54.
  7. Gansner JM, Achebe MM, Gray KJ, et al. Pregnancy outcomes in inherited bone marrow failure syndromes. Blood . 2017;130(14):1671-1674.
  8. Giri N, Stratton P, Savage SA, Alter BP. Pregnancies in patients with inherited bone marrow failure syndromes in the NCI cohort. Blood . 2017;130(14):1674-1676.
  9. Keefe DL. Telomeres, Reproductive Aging, and Genomic Instability During Early Development. Reprod Sci . 2016;23(12):1612-1615.
  10. Alter BP, Giri N, Savage SA, et al. Malignancies and survival patterns in the National Cancer Institute inherited bone marrow failure syndromes cohort study. Br J Haematol . 2010;150(2):179-188.
  11. ACOG Committee Opinion No. 651: Menstruation in Girls and Adolescents: Using the Menstrual Cycle as a Vital Sign. Obstet Gynecol . 2015;126(6):e143-e146.
  12. Fenichel P. Delayed puberty. Endocr Dev . 2012;22:138-159.
  13. Petrosky E, Bocchini JA Jr, Hariri S, et al. Use of 9-valent human papillomavirus (HPV) vaccine: updated HPV vaccination recommendations of the advisory committee on immunization practices. MMWR Morb Mortal Wkly Rep . 2015;64(11):300-304.
  14. U.S. Food and Drug Administration. FDA Approves Expanded Use of Gardasil 9 to Include Individuals 27 Through 45 Years Old. U.S. Food and Drug Administration , Oct. 2018, www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm622715.htm.
  15. Markowitz LE, Meites E, Unger ER. Two vs Three Doses of Human Papillomavirus Vaccine: New Policy for the Second Decade of the Vaccination Program. JAMA . 2016;316(22):2370-2372.
  16. Massad LS, Einstein MH, Huh WK, et al. 2012 updated consensus guidelines for the management of abnormal cervical cancer screening tests and cancer precursors. Obstet Gynecol . 2013;121(4):829-846.
  17. Moyer VA; U.S. Preventive Services Task Force. Screening for cervical cancer: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement [published correction appears in Ann Intern Med. 2013 Jun 4;158(11):852. Ebell, Mark [added]]. Ann Intern Med . 2012;156(12):880-W312.
  18. Savage SA, Dokal I, Armanios M, et al. Dyskeratosis congenita: the first NIH clinical research workshop. Pediatr Blood Cancer . 2009;53(3):520-523.
  19. Amsterdam A, Jakubowski A, Castro-Malaspina H, et al. Treatment of menorrhagia in women undergoing hematopoietic stem cell transplantation.
    Bone Marrow Transplant . 2004;34(4):363-366.
  20. Milroy CL, Jones KP. Gynecologic care in hematopoietic stem cell transplant patients: a review. Obstet Gynecol Surv . 2010;65(10):668-679.
  21. Parker WH, Feskanich D, Broder MS, et al. Long-term mortality associated with oophorectomy compared with ovarian conservation in the nurses’ health study. Obstet Gynecol . 2013;121(4):709-716.
  22. Shanis D, Anandi P, Grant C, et al. Risks factors and timing of genital human papillomavirus (HPV) infection in female stem cell transplant survivors: a
    longitudinal study. Bone Marrow Transplant . 2018;53(1):78-83.
  23. Shimamura A, Alter BP. Pathophysiology and management of inherited bone marrow failure syndromes [published correction appears in Blood Rev. 2010 Jul-Sep;24(4-5):201]. Blood Rev . 2010;24(3):101-122.
  24. Niewisch MR, Savage SA. An update on the biology and management of dyskeratosis congenita and related telomere biology disorders. Expert Rev
    Hematol . 2019;12(12):1037-1052.
  25. Sklavos MM, Stratton P, Giri N, Alter BP, Savage SA, Pinto LA. Reduced serum levels of anti-Müllerian hormone in females with inherited bone marrow failure syndromes. J Clin Endocrinol Metab . 2015;100(2):E197-E203.
  26. Noyes N, Labella PA, Grifo J, Knopman JM. Oocyte cryopreservation: a feasible fertility preservation option for reproductive age cancer survivors. J Assist Reprod Genet . 2010;27(8):495-499.
  27. Ethics Committee of American Society for Reproductive Medicine. Fertility preservation and reproduction in patients facing gonadotoxic therapies: a committee opinion. Fertil Steril . 2013;100(5):1224-1231.
  28. Bessler M, Wilson DB, Mason PJ. Dyskeratosis congenita. FEBS Lett . 2010;584(17):3831-3838.
  29. Practice Bulletin Number 179: Breast Cancer Risk Assessment and Screening in Average-Risk Women. Obstet Gynecol . 2017;130(1):e1-e16.
上部へスクロール