PARN

概要

肺移植は、末期の間質性肺疾患（ILD）に対する唯一の最終的な治療法です。古典的なDC患者に対する肺移植の経験は限られており、主に造血細胞移植（HCT）を受けたことのある患者における症例報告で構成されています [1] 。他の原因によるHCT後の肺移植（例えば、肺移植片対宿主病）と同様に、感染リスクや他のHCTまたはDC関連の臓器機能障害を考慮し、罹患者を慎重に選択することが、成功する結果を得るために必要です [2]。
しかし、テロメアの短いILDを持つ成人の肺移植に関する文献が増えています。テロメア関連遺伝子の変異によるテロメア生物学的障害（TBD)の有無に関わらず、ILDでテロメアが短い人は、テロメア長が正常な人に比べて、より急速に疾患が進行し、移植なしの生存期間が短くなるリスクがあります [3, 4]。患者および医療従事者は、評価プロセスを開始するために、肺移植センターへの早期紹介を検討すべきである。現在、移植施設に登録できないほど病状が良好な患者であっても、移植評価を完了しておくことで、急速な病状進行で緊急の施設登録が必要になった場合のセーフティネットが構築できるのです。

移植評価

肺線維症におけるテロメア短縮に対する認識が高まっているにもかかわらず、肺移植センターに紹介されたILD患者の大半は、テロメア長のスクリーニングを受けていない場合があります。我々は、早期白髪（30歳以前）、細胞減少症（血球数が少ない）または巨赤芽球症（赤血球が多い）、肝機能検査または画像診断の異常があり、他に説明がつかない患者、または1親等以内にILD患者がいる家族歴のある患者にテロメア長のスクリーニングを推奨しています。TBD 関連変異を含む追加評価は、遺伝医学の臨床医や遺伝カウンセラーと緊密に連携して行う必要があります。
重要なことは、テロメア長スクリーニングの目的は、肺移植の禁忌を特定することではありません。私たちの意見では、テロメアの短い候補者を特定することは、肺外疾患の発現リスクを層別化し、移植を成功させるために適切な移植後の管理をする上で重要であると考えます。例えば、初期の症例では、テロメアの短い肺移植患者は血液学的合併症を起こしやすいことが示唆されています[5, 6]。骨髄不全のリスクがあるため、2人の著者（SECとDH）は、テロメアが短い（年齢の10％未満）すべての患者に対して、肺移植評価の一部としてルーチンの骨髄生検を推奨しています[6]。しかし、他のプログラムでは、1つ以上の細胞で著しい減少が見られる場合にのみ、骨髄生検を実施することにしています。悪性形質転換を伴わない重度の骨髄機能低下症例については、肺と骨髄のタンデム移植(自己移植の一種)が可能な施設に紹介することを検討する必要があります [7]。2人の著者（SECとDH）は、テロメアが短いすべての候補者について、隠れている肝線維症または肝硬変を評価するために、FibroScanなどのルーチンの肝臓画像診断を推奨しています。しかし、画像診断や肝機能障害を示唆するバイオマーカーがない場合、移植評価の一環としてルーチンの肝生検は推奨していません[6]。肝線維症で門脈圧が高い候補者や肝硬変の候補者には、適切であれば、肺と肝臓の複合移植の評価を推奨 します[8] 。

移植の成果

TBDを有するレシピエントの移植転帰に関する文献は増えていますが、患者の身体差、施設管理、免疫抑制プロトコル、テロメア長測定法の違いにより、報告間の比較は困難です。
いくつかの研究では、テロメア短縮と移植後の死亡率や慢性肺移植片機能不全（CLAD）の増加との関連が確認されています[9-11]。例えば、Newtonらは、ILDでテロメアが10％未満のレシピエントは、CLADのリスクが6倍、死亡のリスクが10倍増加することを明らかにしました[10]。Swaminathanらも同様に、TERT、RTEL1、PARNの変異体を持つ肺線維症レシピエントにおいて、死亡率とCLADが高いことを報告しています[9]。より広範には、Courtwrightらは、嚢胞性線維症や慢性閉塞性肺疾患を含むすべての疾患タイプにおいて、移植後のCLADなし生存率の低下とテロメア長の短縮との間に関連があることを発見しました[12]。しかし、重要なことは、死亡率の相対的な上昇リスクにもかかわらず、これらの研究でテロメアが短いレシピエントの全生存率は、国の基準と一致していることです。さらに、すべての研究が、テロメア短縮と生存率の低さとの関連を示しているわけではありません。例えば、Faust らは、短いテロメアのレシピエントにおける CLAD フリー死亡率の低下は認めませんでした[13]。
テロメアの短さと移植後の死亡率および/またはCLADの増加との間の関連性が大規模な研究で証明されたとしても、この関連性の背後にあるメカニズムは依然として不明です。テロメアが短いレシピエントは、細胞減少症のために免疫抑制の低減を必要とし、CLAD のリスクとなる可能性があります。あるいは、CLADと関連する呼吸器系のウイルスやその他の感染症にかかりやすい、ドナーの臓器にレシピエント由来の幹細胞を移入するための複製能がない、あるいは気道損傷後に上皮ではなく線維芽細胞が増殖しやすい可能性がある [14, 15]などです。

テロメアの短いレシピエントでは、生存と慢性拒絶反応以外に、肺移植後のいくつかの転帰が報告されています。Popescuらは、肺移植を受けたテロメアの短い肺線維症患者におけるサイトメガロウイルス（CMV）免疫の障害を同定しました[16]。CMVの再活性化は、サイトメガロウイルスミスマッチのレシピエント（CMVドナー陽性、レシピエント陰性）で特によく見られ、これは、短いテロメアの肺移植集団の他のコホート研究でも報告されています[12]。また、肺移植後の骨髄不全症候群、特にTERT変異体保有者の症例報告や、全身性移植片対宿主病もあります [5, 17]。しかし、短いテロメア長は、de novoドナー特異的抗体産生や移植後のより重症な慢性腎臓病の発症とは関連していません[11、18]。また、重度の一次移植片機能不全とテロメア短縮との関連もまちまちです[9, 10]。全ての研究ではないが、テロメアの短いレシピエントでは、急性細胞性拒絶反応（おそらく細胞性免疫の障害に関連）のリスクが低いことが示唆されているものもあります [10, 11, 19]。

移植後の管理

移植後の転帰に関する現在の文献の限界を認めつつも、テロメアの短い肺移植患者のケア経路を最適化するためにできるステップがあると信じています。第一に、特に血液症状が判明しているレシピエントに対しては、強い臨床的制限がない限り、抗胸腺細胞グロブリン（ATG）などのT細胞枯渇剤を避けることをお勧めします。ATGは、腎臓移植レシピエントにおけるテロメア短縮の増加およびテロメラーゼ活性の低下と関連しており、移植後の感染性合併症のリスクを増加させます[20]。小さなケースシリーズでは、CD52モノクローナル抗体アレムツズマブの使用により、テロメアの短いレシピエントの死亡率の増加は見られませんでしたが、好中球減少、血小板減少、赤血球輸血の必要性の発生率が増加しました [21]。
第二に、CMV再活性化の明らかなリスク増加を考慮し、我々はTBDのレシピエント、特にCMVミスマッチのレシピエントに生涯にわたるCMV予防を推奨します。最も一般的なCMV予防薬であるバルガンシクロビルは骨髄抑制を伴うため、レテルモビルなどの代替薬を検討する必要があります。CMV陰性候補者については、待機者死亡率が上昇する可能性を考慮し、CMV陰性ドナーとの適合を優先して肺移植を遅らせることは推奨しません。最後に、肺移植後の皮膚癌のスクリーニングは、これらの疾患のリスクが高いTBDの移植レシピエントにおいて特に重要です（第6章皮膚症状および第9章固形腫瘍も参照）[22]。それに応じて、皮膚がんとの関連性を考慮し、ボリコナゾールではなく、ポサコナゾールやイサブコナゾニウムなどの抗真菌剤の使用を、適応があれば検討する必要があります。
肺移植後の有用性を示す臨床研究がないため、小児を含むTBD関連変異を有し、骨髄抑制に抵抗性を示す肺移植患者に対するダナゾールのルーチン使用は推奨されません。特に懸念されるのは、すでにこれらの合併症のリスクが高い集団における肝毒性および静脈血栓塞栓症の可能性です[23]。同様に、in vitroのデータでは、哺乳類ラパマイシン標的薬（mTOR）は、カルシニューリン阻害剤と比較してテロメア短縮の抑制に関連する可能性が示唆されているが、他の適応（例：慢性腎臓病、気道狭窄など）がない場合、TBD肺移植レシピエントにmTOR阻害剤を日常的に使用することはお勧めしません。

結論

DCおよび関連するTBDは肺移植の禁忌ではないが、経験豊富な施設での肺移植の評価に早期に紹介することが望まれます。最良の結果を得るため、肺移植後管理における修正可能なリスクを特定するために、追加の検査が必要な場合があります。評価により2つの臓器機能不全（肺-肝臓、肺-骨髄）が確認された場合、2重移植の評価のために専門の移植施設への紹介が推奨されます。

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