血液

注：鑑別のためのデータが不足しているため、本章では古典的な先天性角化不全症と他のテロメア生物学的疾患（例えばHoyeraal-Hreidarsson症候群、Revesz症候群、あるいは末梢血細胞のテロメア長が非常に短く、テロメア生物学遺伝子に変異を有する再生不良性貧血）の区別をしていません。本章は、テロメア生物学的障害を持つ個人に対して一般的に適用されることを意図しています。

造血幹細胞移植(HCT)の概要

造血細胞移植（HCT）は、先天性角化不全症（DC）の患者さんの血液異常である骨髄不全（BMF）、骨髄異形成症候群（MDS）、白血病を治すことができます。しかし、HCTはDCの他の問題を解決するものではありません。DCに対するHCTの初期の経験は、高い罹患率と死亡率を特徴とし、従来の移植レジメンはDC患者の他の疾患発現を促進するという懸念を引き起こしました。過去10年間、診断、ドナーマッチング、支持療法の進歩、および強度を抑えた疾患特異的レジメンの前向き多施設試験により、HCTの成績は向上しています。

歴史

1980 年代と 1990 年代の症例報告では、DC の再生不良性貧血（すなわち、骨髄不全）が HCT で治癒することが示されました [1-11] （de la Fuente と Dokal のレビュー[12] ）。しかし、この時代の全体的な成績は悲惨なもので、5年全生存率は約45％で、非血縁ドナーHCTの長期生存者はいませんでした[12, 13]。全患者の半数以上がHCT術後4ヶ月以内に死亡し、その原因の多くは感染症、移植片不全、または移植片対宿主病（GVHD）でした [12-15]。
肺と血管の致命的な合併症の著しい増加が認められ、これはDC患者における肺と内皮疾患の素因と、条件付きレジメンに使用される細胞毒性化学療法と放射線に対する感受性が高いことに起因します[2、7、8、12]。その他の要因も予後不良に関与しました。BMF の発症から移植までの間隔はしばしば数年であり [6]、臨床的な症状が認識されず、遺伝子または機能検査が利用できないため、HCT 後まで DC の同定が診断されないことがありました [5]。

DC症状の認知度の向上、新しい診断検査、およびDNA修復障害のファンコニー貧血（FA）における前処理の強度低減条件(RIC）から学んだ教訓の適用により［16］、過去15年間にDC患者のHCT転帰は改善されてきました。国際血液骨髄移植研究センター(CIBMTR)に報告されたデータの後ろ向き研究では、2000～2009年にHCTを受けたDC患者の5年全生存確率は65%でした[13]。同様に、2000年以降のRICレジメンを用いたDC移植の過去レビューでは、非血縁ドナーおよび臍帯血移植の生存者を含め、患者の約3分の2が5年時点で生存していました[14、15、17]。この改善は、準備レジメンにおけるアルキル化剤（シクロホスファミド、ブスルファン、メルファラン、チオテパなど）と放射線の削減または除去、およびフルダラビンおよび抗体ベースの免疫抑制条件の使用の増加によるものとされています[17-25］。

移植患者の支持療法の改善、代替ドナーや臍帯血移植の利用可能性の拡大、分子的ヒト白血球抗原（HLA）マッチング技術の進歩の結果、HCTの予後が良くなってきています。DC患者を対象とした疾患特異的な前向きHCT試験が進行中です[17, 26]。これらの試験の目的は、DC患者のテロメア維持と細胞複製の欠陥を利用し、最小限の毒性条件付きレジメンで移植を成功させることができるかどうかを問うことです。DCに対するHCTの結果は、新しい知識と、副作用を減少させ、患者の全生存期間と質を向上させることを目的とした協調的努力によって、今後も改善されると予想されます。

HCTに向けて

診断

DCの患者さんは、小児における古典的な所見から成人における個別の血液学的異常まで、非常に多様な徴候や症状を呈します。DCの診断が患者の血液学的問題の原因として特定されることは、移植の実施方法に大きな影響を及ぼします。したがって、HCT を検討しているすべての 骨髄不全症および MDS 患者（および一部の白血病患者）に対して、DC の徹底的な調査を行うべきです(第 3 章参照）。テロメア長検査や 骨髄不全 遺伝子パネルが利用できるようになり、生殖細胞系列の病原性変異の同定の有無に かかわらず、テロメア生物学的異常（TBD）と診断される患者が増加しているようです。
また、DCは血液疾患だけでなく、血管全体や眼、肺、肝臓、腸などのさまざまな臓器に影響を及ぼす全身疾患であることも重要な点です。全身疾患の程度は患者さんによって様々で、成人期でも軽症の患者さんもいれば、早くに進行する患者さんもいます。このような全身性疾患は、移植の判断に2つの点で影響します

(1) 同種移植はDC/TBDの血液疾患に対しては治癒的ですが、他の全身性疾患の進行を予防・治療するものではありません。

(2) 進行すると、全身性疾患は移植を著しく複雑にし、最終的には禁忌となる場合があります。

HCTのタイミング

一般に、HCTのタイミングは以下のようないくつかの要因に左右されます。
1.患者の血液学的問題の性質とその重症度
2.HLA 一致の程度と患者が利用できるドナー移植片の種類
3.患者さんの年齢
4.肺や肝臓の状態を含む全身状態
5.移植担当医師の推奨
6.両親または患者の決断
実際、同種造血幹細胞移植を行うかどうかの判断には、これら6つの要素がすべて関わってきます。ここで2つの例を挙げます。

1.重度の 骨髄不全 で、他に臨床的問題を示す身体的兆候がなく、HLA 適合非血縁者ドナーを持つ 5 歳の患者は、造血幹細胞移植に進むべきです。

2.22 歳の中等度の 骨髄不全で、肺線維症を有し、マッチングドナーがない場合、HCT に進むことを勧めないことがあります。

年齢要素

長年にわたり、非悪性血液疾患における同種移植に関するいくつかの研究により、同種移植は「若い方が良い」ことが一貫して示されています。具体的には、10歳未満の小児は、10歳以上の患者よりも優れた転帰を示します[27-29]。また、全身性疾患の進行のリスクが時間とともに増加することも比較的受け入れられています。これら2つの事実を総合すると、血液疾患のサラセミア(ヘモグロビン異常症)で長い間使われてきた概念、”先制移植 “を意思決定プロセスに持ち込むことができます。骨髄の状態や血球数に関係なく、良いドナーがいるDCの子どもは10歳までに移植に行くべきか、というのがその例示であり、答えが出ていない問題です。

血液学的要素

古典的DC患者の80％以上が、30歳までに骨髄不全症（1つ以上の末梢性細胞減少症と定義）を発症します。DC患者は、MDS（一般集団の500倍以上）および急性白血病（一般集団の73倍）の高リスクを有します [31]。
HCT の結果は、高齢の患者や MDS/AML 患者と比較して、一般的に若年患者や 骨髄不全症患者の方が優れています。HCTはDCの骨髄不全に対して治癒的であり、理論的には患者の血球に由来するMDSや白血病のリスクを排除することができます。最後に、赤血球や血小板の輸血を多く受けている患者さんでは、移植片失敗のリスクも高くなります。
これらの要因から、血液学的異常が認められるDC患者には、輸血を大量に受ける前、あるいはMDSや白血病に進展する前に、HCTによる早期介入を行うことが好ましいとされています。しかし、HCT は、少なくとも 15％の移植関連死亡のリスクと、少なくとも 10％の慢性 GVHD のリスクがあります。これらのリスクは、DCの場合、より高くなる可能性が高いです。

患者では、肺や肝臓の機能障害などに関連した併存疾患があり、HCT の結果に悪影響を及ぼすため、他の患者と比べてこれらのリスクが高くなると考えられます。

HCTの適応

DC/TBD 患者における HCT の絶対的適応と相対的適応は以下のとおりである。

絶対的適応

・重篤な細胞減少症

ヘモグロビン＜8g/dL、絶対好中球数（ANC）＜500/mm3、血小板＜20,000/mm3、または低ヘモグロビンや血小板による重大な症状を防ぐために赤血球または血小板の輸血を必要とするものと定義されます。特発性再生不良性貧血に使用される免疫抑制療法は、DC患者の骨髄不全を治すことはできないので、この状況で試みるべきではありません。アンドロゲンや造血成長因子などの代替療法は、一時的な措置として試されるかもしれませんが、HCTの禁忌がなく、適切なドナーが利用できる患者には、そのような試みをせずにHCTに進むことが望ましいかもしれません。

・高リスクの MDS および急性白血病（すなわち、高リスクの染色体異常または骨髄芽球数 5%超）

移植施設の診療方針によっては、HCTの前に化学療法が必要な場合があります。

相対的適応

・中等度の細胞減少症

輸血依存症への進行が認められる場合、適切な HLA 適合性を有するドナー/グラフトが利用可能であれば、HCT を実施することができます。あるいは、HCT を行う前に、アンドロゲン治療の試用を検討することも合理的である。

・低リスクの MDS（染色体異常のない、または低リスクの染色体異常を伴う形態的骨髄異形成）

ドナーの入手可能性にもよりますが、クローン形成の懸念を考慮すると、観察を続けたりアンドロゲン療法を試行するよりも、HCTを行うことが好ましい場合があります。

除外すべき事項

一般的に、HCTを受けるためには、患者さんが以下の項目に該当してはいけません。

・コントロールされていない細菌、真菌、またはウイルスによる感染症

・肺や肝臓などの重篤な臓器機能障害

・妊娠または妊娠に向けての活動

個々の状況および特定の条件付けレジメンにより、これらの条件のいくつかを満たす患者にHCTを検討することができる場合があり、移植担当医師と相談する必要があります。
要約すると、各DC患者のHCT実施時期に関する決定は、患者の年齢、臨床状態、血液学的状態、 およびドナーの利用可能性、ならびに、相対的リスクと利益に関する医師および患者の判断によ って決まります。

HCTの評価と計画

移植センターへの紹介

疾患特異的な移植、および長期ケアに関する考察、ならびに患者に合わせたRICレジメン の必要性から、患者は、DCに対するHCT実施経験のある移植センターで正式な評価を受けるべきです。移植施設の経験を判断するために、医師または患者は、以下に記載された質問ををされるのをお勧めします。

質問要項

1.貴施設では、同種DC移植を何件実施しましたか？小児では何例ですか？成人では何例ですか？1年以上生存しているのは何例ですか？
2.貴施設では、前年度に何例の非血縁者 DC 移植を行いましたか？
3.貴施設では、具体的にどのような治療法を提供していますか、または推奨していますか。(各治療法の投与量、移植片の種類、GVHD 予防法を入手してください） このレジメンは治験の一部ですか？
4.貴施設では、造血幹細胞移植を受けた DC 患者に対してどのような長期追跡計画を立てていますか？

DC の HCT レジメンには、全施設で使用される「標準的」なものはありません。各移植施設は、独自の経 験に基づき、異なる HCT レジメンを提供している場合があります。これはHCTの実践では珍しいことではありませんが、患者や家族にとっては、複雑な医療レジメンを選択しなければならない立場にあり、通常、指針となる医学的背景がないため、不安になることがあります。近年、DCにおける各HCT適応症に一貫したレジメンを採用した多施設共同臨床試験（例えば、clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01659606） [26] を推進する努力がなされています。将来的には、このような協調的な取り組みにより、知識がより迅速に進歩し、その結果、移植施設間でより均一なDC患者の標準治療が行われるようになることが期待されます。

患者の評価

移植前の総合的な評価に必要な情報を収集するためには、時間と事前の計画が必要です。DC患者の場合、そのような評価には以下の要素が含まれます。

《過去の病歴》

DCの臨床的特徴は多様であるため、HCTの合併症の可能性がある因子を引き出すために、徹底的な病歴の聴取が必要です。特に、感染症、輸血の必要性、アンドロゲンや造血成長因子のような先行治療の使用について病歴を得る必要があります。出生前、出生、および発育歴、ならびに神経学、眼科、歯科、胃腸、肺、肝、婦人科/泌尿器科、および腫瘍の状態について、詳細に検討しなければなりません。過去の手術や治療、アレルギー、現在服用している薬（ビタミン剤、サプリメント、ハーブ療法を含む）についても詳しく調べる必要があります。

《家族歴》
家族の病歴は非常に重要です。例外なく、HCTドナー候補として検討されている家族は、病気のリスクとドナーとしての適性を判断するために、テロメア長解析と遺伝子検査（患者さんの患部遺伝子がわかっている場合）を受けなければなりません。DC を示唆する症状がなく、完全に健康に見える家族でも、DC に関連する病原性生殖細胞系列遺伝 子バリアントを保有しており、HCT ドナーとして適さない可能性があることが示されています[32]。さらに、TBDの家系では、短いテロメアは遺伝子変異とは無関係に遺伝する可能性があります。［33］。このことは、DCに関連する遺伝子変異を持たず、フルマッチしているが、末梢血細胞のテロメアが短い血縁ドナーが本当に望ましいかどうかという未解決の問題を提起しています。

《社会生活》

日常生活、学校、仕事上の問題を検討する必要があります。アルコールとタバコは、移植後の初期と長期の両方で、癌、肝臓、肺疾患のリスクを高めるため、検査する必要があります。

《身体的検査》

HCTの前に、医師は、移植のリスクまたは計画を変更し得る、DCに関連した身体的異常がないかどうかを評価する必要があります。一般的な検査では、各臓器系のベースラインを確立することが特に重要です。以下に示します。

・脳嚢胞、白質変化、および石灰化をスクリーニングするための神経学的画像検査。

・網膜出血、滲出液、涙管閉塞の有無の眼科的評価。

・前がん病変、一般的な歯の健康状態、感染リスクのための口腔咽頭検査

・肺機能検査（一酸化炭素に対する肺の酸素飽和度拡散能（DLCO）の測定、肺線維症や動静脈奇形の画像検査）

・ 胃腸の状態
肝機能を含む消化管の状態、肝硬変、消化管狭窄、腸疾患、消化管出血の有無を評価する。

・尿道狭窄や前癌病変の有無の泌尿器科検査

・皮膚の検査では、皮膚の色素沈着や爪の異常、あるいは前癌病変の有無を確認する。

ドナー検索

HCTのための患者とドナーの適合性は、主にドナー／患者のHLAマッチングの程度によって決定されます。
HLA抗原はいくつかの遺伝子座（染色体領域）にコードされており、各個人は2つのコピーまたは「対立遺伝子」を持っています。最も重要な主要遺伝子座は、HLA-A、HLA-B、HLA-DRB1です。6個中6個が一致」とは、これら3つの遺伝子座すべてについて、両方の対立遺伝子で一致することを意味します。さらに加えて重要な2つの遺伝子座はHLA-CとHLA-DQB1であり、これら5つの遺伝子座の全てが一致すれば “10個中10個一致 “となります。ドナーと患者間でどのHLA遺伝子座がミスマッチしているか、ドナーや移植片の種類などいくつかの要因によって、HCTに受け入れられる場合と受け入れられない場合があります。
患者が適切なドナーを有しているかどうかを判断することは、たとえ緊急なHCTの必要性がない場合でも、医学的管理の決定において重要です。従って、DC の診断がついたらすぐに、患者、兄弟姉妹、両親が HLA 型判定を受けることが重要です。患者は、実の兄弟姉妹とHLAが一致する確率が25％程度です。親が完全に一致する可能性ははるかに低いですが、可能性はあります。

同胞ドナーの年齢に下限はなく、幼児も同胞ドナーとして使用することができます。しかし、患者の体重あたりの移植細胞数が生着率と相関しているため、患者さんよりはるかに小さい同胞ドナーの使用は困難な場合があります。
一般的に、適合した兄弟姉妹は、(1)患者との遺伝的同一性の程度が高く、GVHDのリスクを低減できる、(2)通常、兄弟姉妹は容易に提供可能で、移植スケジュールの複雑さと遅れを低減できる、という点で理想的なドナーです。DC患者のHCTに同胞ドナーを用いることの欠点は、（1）同胞が本疾患を引き起こす遺伝子変異のサイレントキャリアである可能性がある、（2）同胞が短いテロメアを継承している可能性があり、造血幹細胞が移植に適さない可能性がある、である。
これらの問題から、同胞ドナーの候補者は可能な限り、全血球算定、テロメア長検査、遺伝子検査を受ける必要があります。不確かな場合は、ドナーの骨髄検査を行って、低形成化や異形成を評価する必要があります。
同胞ドナーが得られない場合、非血縁ドナーを探すには、患者さんのHLAタイピングを世界中のドナー登録に保存されている情報と比較する必要があります。日本国内では主治医が骨髄バンクでドナー検索をします。臍帯血（UCB）の検索も可能です。ここでも、DCの診断がついたらすぐにドナー候補の有無を確認することが重要です。家族のHLAタイピングに加え、診断後早い時期に、骨髄バンクで非血縁ドナーの既存登録の予備的検索を行うべきです。

正式な非血縁者ドナーの検索では、特定の患者に血液または骨髄を提供する1人以上の成人個人の意思、適合性、適性を判断します。ドナー候補の高解像度HLAタイピングを含む血液検査が行われるため、患者さんにに費用が発生します。適切なドナーの特定には、数週間から数ヶ月かかることもあります。ドナーが特定され、HCTを行うことが決定された後も、ドナーの検体採取を予定し、必要な移植前評価と検査を完了するまでに数週間かかる場合があります。したがって、HCTの遅れを防ぐためには、早期の計画が必要です。
場合によっては、ハプロアイデンティカル・マッチドナー（検査したHLA遺伝子座の半分が一致するドナー）が検討されることがあります。これは通常、親や近親者が該当します。この種の幹細胞ドナーは、容易に入手できるという利点があり、許容できる適合の非血縁ドナーがほとんどいない、また非血縁ドナーの探索が非常に困難な患者に対して考慮されることがあります。半合致血縁ドナーの場合、上記の兄弟姉妹ドナーと同様のスクリーニングが必要です。半合致ドナーを適用することの欠点は、GVHDのリスクが高まることと、HCT後の正常な免疫系の回復が遅くなる可能性があることです。移植片対宿主病(GVHD)を防ぐために、これらの幹細胞はさらなる操作とex vivo T depletion(ドナー骨髄液から予めT細胞を除去する)や移植後のシクロホスファミドのような治療が必要です。(後述)この原稿を書いている時点では、ハプロアイデンティカルドナーをDCに使用した 経験は非常に少数です[34, 35]。

移植片

移植片は、ドナーから得られた造血幹細胞を含む血液または骨髄液で、患者さんに注入するためのものです。様々な種類の移植片を使用することができます。

1.骨髄（BM）

液状の骨髄は、外観や粘性が血液に似ており、通常、ドナーの骨盤の骨から針で吸引して取り出されます。ドナーは通常、この処置のために全身麻酔をします。吸引量は患者の体格によって異なりますが、300～1200ミリリットルです。BMはろ過され、ドナーおよび患者のABO血液型および患者の体重に基づいてさらに操作される場合があります。

2.末梢血幹細胞（PBSC）

顆粒球コロニー刺激因子（GCSF）を投与し、骨髄から末梢血へ造血幹細胞を動員します。ドナーはフェレーシスを受けます。(1）静脈カテーテルによる採血、（2）白血球（動員された幹細胞を含む）の分離・採取、（3）残りの血液成分のドナーへの返血。

ドナーは目を覚ました状態で手術を受けることになり、数日間に渡って複数回の手術が必要になることもあります。PBSCは骨髄と比較して生着率が向上するという利点がありますが、GVHDのリスクが高くなる可能性があります。

3.臍帯血（UCB）細胞

UCBは造血幹細胞を豊富に含んでいます。出生直後に臍帯と胎盤から採取され、HLA型判定を受けた後、専門の血液バンクで凍結保存されます。これらのバンクは、臍帯血の保管庫として機能し、この移植源を必要とする患者さんに必要に応じて調剤されます。臍帯血を移植に用いることの利点は、容易に入手できること、GVHDのリスクが低いことです。したがって、HLA-A、-Bおよび-DRB1におけるHLAマッチングが完全でなくても許容されます。米国では、20歳未満のほぼ全ての患者と20歳以上の80％以上の患者に対して、1つまたは2つのHLA遺伝子座で不一致のUCBユニットが利用できると推定されています[36]。UCBの欠点は、生成物の量（幹細胞の「用量」） が一定であり、不十分である可能性があることです。この場合、2つ以上のUCBユニットの輸液（ダブルUCB移植）が必要となる場合があります。公的なバンクから入手した場合、同じドナーからより多くの幹細胞を入手することはできません。また、臍帯血には成熟した免疫細胞（Tリンパ球）が少ないため、UCB移植では移植片の失敗や移植後の特定のウイルス感染症のリスクが高くなる可能性があります。

患者に対するBM、PBSC、またはUCB移植片の選択は、以下を含むいくつかの要因によります。
1.HCTの緊急性
2.家族ドナー、非血縁者ドナー、UCB の HLA 一致の程度
3.レジメン特異性、移植センターの要求
4.ドナーの希望（BM 提供か PBSC 提供か）
5.臨床的考慮事項（特に患者の年齢と感染症の既往）
6.ドナー／移植片特有の考慮事項（例えば、ドナーの年齢、分娩数、サイトメガロウイルス（CMV） の状態、または利用可能なUCBユニットの細胞数）。

条件付き療法(前処理)

条件付き療法（前処理、準備療法または細胞還元療法としても知られている）とは、ドナーの造血幹細胞を移植できるように、化学療法、放射線療法、免疫抑制剤で患者を治療するプロセスです。条件付き療法の「強度」とは、薬剤の組み合わせにより、患者さんの造血細胞や免疫細胞をどれだけ積極的に減少させるかを意味します。強度が高いほど、より確実にドナー細胞を生着させることができますが、毒性や副作用も高くなります。理想的な治療法は、最も毒性の低い薬剤を使用し（あるいは全く使用せず）、患者さんの血液細胞や免疫細胞を完全に置換し、異形成クローンや白血病細胞を根絶させることです。

許容できない毒性および死亡率を示す過去の証拠に基づき、高線量放射線またはアルキル化剤で構成される完全骨髄除去レジメン(破壊的処理)は、DC患者の治療に使用されるべきではありません。MDS または白血病を根絶するために、より強度の高い条件付きレジメンを要する場合もありますが、現在の焦点は、骨髄不全症 を有する DC 患者の条件付き強度をできる限り低くして、短期および長期の合併症を減少させることにあります。まだ残る問題は、MDS/白血病患者をHCTの前に化学療法で治療すべきか、FAで説明されているように、直接HCTに進むべきかどうかです[37]。
DCの減量レジメンに使用される薬剤は比較的少ないですが、その組み合わせや投与量は移植施設によって大きく異なります。主な薬剤のクラス、およびその典型的な投与量と毒性作用の範囲を以下に示します。医師と患者は、施設で提供されている様々なレジメンを詳細に検討する必要があります。また、DC 患者の症状や合併症は個人差が大きいため、すべての患者にとって理想的なレジメンが存在するわけではな いということも重要な点です。

【前処理の条件】

《放射線》

・DNAに物理的な損傷を与えることで、患者細胞の分裂・増殖を抑制・死滅させる。

・ドナー幹細胞の生着に備えて、宿主(患者)の血液細胞や免疫細胞を破壊するのに非常に効果的である。

・毒性は血液細胞や免疫細胞に特有なものではなく、被ばくしたすべての臓器・組織に線量に応じた毒性影響がある。

・通常、全身に照射されるが（TBI=total body irradiation）、リンパ系臓器に集中して照射されることもある（TLI=total lymphoid irradiation）。

・骨髄破壊線量は1350-1400cGy（センチグレイ）で、数回に分けて照射する。
減弱線量は約200-400cGy。

《アルキル化剤（例：シクロホスファミド、ブスルファン、メルファラン、チオテパなど）》

・DNAを化学的に修飾して損傷させ、それによって細胞の分裂や増殖を死滅させる、あるいは阻止する。

・ドナー幹細胞の生着に備えて、宿主の血液細胞や免疫細胞を破壊するのに非常に効果的である。

・毒性は血液や免疫細胞に限定されない：複数の臓器に投与量に応じた毒性作用がある

・高用量範囲：シクロホスファミド 合計120-200mg/kg、ブスルファン 合計12.8-16mg/kg、メルファラン 合計140-180mg/m2

・低用量範囲：シクロホスファミド 合計20-50mg/kg、ブスルファン 合計0.8-3.2mg/kg、メルファラン 合計70mg/m2

《フルダラビンリン酸塩》

・DNA合成を阻害することにより、患者細胞の分裂・増殖を抑制・死滅させる。

・ドナー幹細胞の移植に備えて、宿主の血液細胞や免疫細胞を破壊するのに非常に有効である。

・静脈内投与された薬剤は他の組織への浸透が限られているため、毒性は主に血液と免疫細胞に限定される。

・低強度コンディショニングレジメンの主成分

・投与量は通常、合計120 – 200mg/m2

《抗体》

・造血細胞や免疫細胞と結合し、その破壊と細胞排泄を促進する。

・ドナーの免疫細胞を破壊するだけでなく、投与量や期間によっては移植片の免疫細胞も枯渇させることがある。

・短期的には血清病様反応を引き起こす可能性がある。その他の毒性作用は造血系細胞および免疫系細胞に限られる。

a. 抗胸腺細胞グロブリン：異なる供給源から製造される（ヒト免疫細胞に対して育てたウマまたはウサギ免疫グロブリン、またはヒトリンパ球細胞株に対して育てたウサギ免疫グロブリン）。

i. HCTにおいて長年の使用実績がある。
ii.製剤の不均一性と、地域によって特定の製剤が入手できないことによる制約がある。

b. 抗 CD52 抗体（アレムツズマブ）：ヒト化モノクローナル抗体で、迅速かつ持続的なリンパ球の減少が可能

c. 迅速かつ持続的なリンパ球の減少

d. 移植後のウイルス再活性化/感染症のリスク上昇に関連する可能性がある。

e. GVHDのリスク軽減につながる可能性がある。

移植片対宿主病の予防と治療法

同種移植を受けるすべての患者さんは、ドナー移植片の免疫細胞が患者さんの組織を「異物」として認識し、炎症、細胞破壊を引き起こすGVHDのリスクにさらされています。GVHDの2つの段階(急性期と慢性期)は、それぞれ異なる症状によって特徴づけられます。以下に示します。(ファンコニ貧血診療ガイドラインに基づく)

【急性期GVHD】

a.皮膚（斑点状皮疹～全身性紅皮症～落屑・水疱）
b. 肝臓（高ビリルビン血症）
c. 消化器（分泌性下痢、腹痛、イレウス、出血、嘔気・嘔吐）
d. 眼系（羞明、出血性結膜炎、偽膜形成、眼瞼下垂症）

【慢性期GVHD】

a.皮膚（扁平苔癬、強皮症、斑点状皮疹、角化症、脱毛、爪の剥離など）
b. 肝臓（胆汁うっ滞、欠神胆管症候群、肝硬変、門脈圧亢進症、肝不全）
c. 消化器系（嚥下障害、発育不全、開口障害、吸収不良症候群）
d. 肺：閉塞性細気管支炎（拘束性／閉塞性気道疾患）
e. シッカ症候群（灼熱感、羞明、刺激、疼痛を伴うシッカ角結膜炎、口腔乾燥、疼痛、苔癬状病変、歯肉萎縮、う蝕など）
f. 膣炎、膣の乾燥・狭窄
g. 汎血球減少症；好酸球増加症
h. 漿液炎（胸水、心嚢水、関節液)
i. 筋膜炎

GVHDは、HCT後の死亡の主な原因であり、GVHDのリスクは、血縁ドナーまたは臍帯血移植と比較して、非血縁またはハプロアイデンティカルドナーの抹消血幹細胞移植または骨髄移植で高くなります。慢性GVHDは、DC患者においてすでに影響を受けていることが多い組織を標的にするため、肝不全や肺不全、悪性腫瘍、または他の障害を促進する可能性があり、特に懸念されます。GVHDのリスクを低減するために、いくつかの対策が用いられており、DC患者において望ましいと思われます。

1.カルシニューリン阻害剤

シクロスポリンA（CSA）およびタクロリムス（FK506）は、外来抗原に対する免疫細胞の反応を低下させる免疫抑制剤であり、GVHD予防の主役。CSAまたはFK506は、HCT後数ヶ月間、通常、以下に述べる1つまたは複数の他のGVHD予防策と組み合わせて使用されます。カルシニューリン阻害剤の副作用と毒性プロファイルは、DC患者のHCTレジメンへの使用に適しています。

2.メトトレキサート(MTX)

MTXは移植片注入直後の数日間、数回に分けて投与される。MTXはDNA合成を阻害するので、患者の「外来」抗原に反応して急速に分裂するドナーの免疫細胞を破壊する。MTXの作用は、免疫細胞に特異的なものではありません。粘膜炎、肺線維症、その他の細胞毒性を引き起こす可能性があるので、DC患者のGVHD予防として使用するのは避けた方がよいでしょう。

3.ミコフェノール酸モフェチル（MMF）

MMFも移植片の免疫細胞を抑制しますが、他の細胞種には大きな毒性を示しません。MMFはHCT後数週間投与されます。副作用と毒性プロファイルから、MMFはDC患者への使用に適しています。

4.移植片の調整

a.生体外でのT細胞の枯渇。ドナー移植片のT細胞を減少させます。
ドナー移植片のT細胞を減らすことで、患者を薬理学的な毒性にさらすことなく、GVHDのリスクを大幅に軽減することができます。これは、移植片からT細胞を特異的に除去すること（例えば、「α/β T細胞除去」）、あるいは患者への注入前に実験室で移植片から幹細胞を濃縮すること（「CD34+選択」）により達成することができます。T細胞の減少により、GVHD予防の期間を短縮することが出来るかもしれません。T細胞を除去した移植片は、DC患者にうまく使用されています[34, 38]。T細胞枯渇の主なリスクは、移植片の生着失敗とウイルス感染症です。T細胞枯渇は、すべての移植施設で実施できるわけではありません。

b.In vivo T細胞除去：条件療法の一環として投与された抗胸腺細胞グロブリン（ATG）、アレムツズマブ、またはその他の抗リンパ球抗体は、移植片注入後も患者に残存し、T細胞の減少を効果的にもたらす可能性があります。これは、シクロフォスファミドの使用を避けるために、患者によってはハプロアイデンティカル幹細胞移植の戦略として使用されることがあります。この方法によって得られるGVHD防御の程度は測定が困難で、患者によって大きく異なる可能性があります。ex vivo T細胞枯渇と同様に、主なリスクとして移植片不全の増加やウイルス感染症が考えられます。

c.移植後のシクロホスファミド

ハプロアイデンティカル幹細胞移植の場合、患者の「外来」抗原に反応して急速に分裂するドナーの免疫細胞を破壊するために、幹細胞注入後にシクロホスファミド（Cytoxan）を何度か投与することができます。シクロホスファミドはアルキル化化学療法で、免疫細胞には特異的でないDNA損傷を引き起こします。粘膜炎、肺線維症、その他の細胞毒性を引き起こす可能性があるため、DC患者には投与量を減らす必要があります。この方法を使用した経験は、本書執筆時点では限られており、主に他の化学物質感受性疾患での経験に基づいています [39, 40]。

予防措置にもかかわらず、患者はGVHDを発症することがあり、その重症度は、限られた皮膚病変から生命を脅かす多臓器不全までと幅広いです。メチルプレドニゾロンなどの副腎皮質ステロイドはGVHDの第一選択薬であり、十分なコントロールには長期使用が必要な場合があります。GVHDを発症したDC患者においては、筋骨格系、内分泌系、その他の臓器系への相加作用を抑えるため、高用量の全身性コルチコステロイドへの累積暴露を最小限に抑える対策早期に検討すべきです（第22章も参照）。

移植療法の流れ

DC患者に対するHCTのタイムラインは、4つの時期に分けられます。

1.コンディショニング／準備療法
2.移植片の注入と移植片生着までの支持療法
3.HCT後のケア
4.長期療養（表3）

通常、コンディショニングから生着までの約4～6週間は入院となり、その後9～12カ月間は外来でHCT後のケアを行います。

コンディショニング／準備療法

入院前または入院時に、中心静脈カテーテルを留置し、定期的な採血と造血幹細胞移植中の支持療法を可能にします。移植片注入の7～10日前に、患者さんは入院し、条件付きレジメン(前処置)が開始されます。この期間、レジメンによっては、患者さんは吐き気、嘔吐、発熱、疲労などの副作用を認める場合があります。これらの症状を抑え、感染症を予防するための薬剤が投与されます。この期間中にGVHDの予防が開始されることもあります。

移植片の注入と移植までの支持療法

移植片を注入する日を「0日目」と呼びます。水分補給と輸液反応予防のための薬物投与が行われます。移植片は輸血と同じように静脈内に投与されます。ドナー細胞は血流を循環しながら、新しい造血系、ひいては免疫系を確立するために骨髄へ誘導する合図に反応します。白血球、赤血球、血小板を含む血球数は、条件療法(前処置)の影響により、その後の数日間で減少します。通常、赤血球と血小板の輸血が必要となります。白血球については、ドナー幹細胞から新しい単球や好中球の効率的な増殖を促す顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）という薬剤が提供されることがあります。口腔粘膜破壊（粘膜炎）のための疼痛管理および栄養補給は、通常、HCTのこの段階において必要とされます。しかし、DCに用いられるいくつかのRICレジメンでは、これらの症状の重症度は減少しています。
その後の数週間は、感染症、臓器機能障害、代謝障害、血管漏出、および急性GVHDなどの合併症の徴候がないか、患者を注意深く観察します。GVHDと感染症予防のための薬物投与は継続します。条件付き療法(前処置)は、全身の血管を覆っている内皮細胞を損傷する可能性があります [41] 。場合によっては、損傷した内皮細胞が蓄積し、肝臓を通る血流を遮断して静脈閉塞性疾患（VOD）を引き起こします [42]。症状としては、腹痛、特に肝臓の位置、体重増加/体液貯留、黄疸（肝臓の血液検査でビリルビンが増加する）などがあります。内皮細胞の損傷は、腎臓、小腸、肺などの臓器の毛細血管という細い血管を塞ぎ、血小板を消費し、補体と呼ばれる免疫系の一部を活性化し、通過しようとする赤血球を切り裂くこともあります。後者は、移植関連血栓性微小血管症（TA-TMA）と呼ばれています。兆候/症状には、高血圧、貧血、血小板減少、急性腎不全、精神状態の変化などが含まれることがあります。VODとTA-TMAの両方には、標的治療があります。

好中球の生着は、ANC(末梢血好中球絶対数)が3日間500個/mm3以上に回復することと定義され、通常、移植片注入後14日目から35日目が目安です。好中球生着のタイミングは、幹細胞ドナーの供給源、細胞の投与量、および造血を遅らせうる合併症の発生に関連しています。各細胞は幹細胞の分化から成熟し、循環に放出されるまでの時間に差があります。この差のために、好中球が移植された後も赤血球と血小板の輸血に依存することがあります。残念ながら、患者の免疫系によるドナー細胞の拒絶反応、あるいは感染や幹細胞ニッチに関連した移植片の喪失によって、HCT後に移植片不全を起こす患者もいます[44]。移植片失敗を回避するためには、最適なHLAマッチング、適切な幹細胞用量の提供、コンディショニング中の患者の免疫系への十分なターゲッ ト、およびHCT前の患者の抗HLA抗体の循環のスクリーニングが含まれ ます。移植片不全は移植後早期または後期に起こる可能性があり、好中球の生着が確認された後に後期または二次的な移植片不全が発生することもあります。場合によっては、患者自身の幹細胞が回復し、造血機能を維持することができます。しかし、大半の場合、移植片不全は好中球減少を伴い、回復と生存のために新規または追加の幹細胞移植を必要とします。

HCT後のケア

好中球の生着後、患者さんは以下の場合に退院となります。

(1) 感染症や重大な臓器障害の徴候がない

(2) 適切な水分補給、栄養補給、症状コントロールができる

(3) 適切な外来患者ケアマネージメント計画がある

感染症のリスクを軽減するため、患者さんはHCT後6～12ヶ月間、仕事・学校、混雑した屋内行事への参加など、社会との接触を制限されます。移植後最初の100日間は、HCT関連合併症のリスクが最も高い期間と考えられています。患者さんは、移植した施設の近くに滞在するために一時的に転居する必要があるかもしれません。病院には通常週に何度も訪れ、投薬や輸血を行い、感染症、移植片機能、GVHD、薬物毒性、代謝異常、およびその他のHCT後の合併症について評価することになります。この期間の後、患者さんの状態が良好であれば、中心静脈カテーテルを抜去し、通院の頻度を減らすことができます。患者さんがHCTのために移植施設に来院された場合、いくつかの要因に応じて、患者さんの自宅に近い医療機関にケアを移行することができます。
GVHDおよび感染予防のための免疫抑制剤は、レジメン、患者の臨床状態、および移植施設の診療内容にもよりますが、通常6～9ヵ月後に減量または終了します。理想的なシナリオでは、HCT後1年までに、患者はほとんどすべての移植関連薬を中止し、輸血から解放され、家庭、学校、職場での通常の活動を再開することです。移植の過程で、ほとんどの患者は以前の予防接種の免疫効果を失うため、この時点で再接種することも可能です。

GVHD予防、感染予防、および再免疫のための免疫抑制の中止のタイミングは、HCT後の免疫回復に関連しています[45] 。ほとんどのリンパ球は1週間から数ヶ月間生存しています。したがって、患者の体を異物と認識しGVHDを引き起こす可能性のある移植片に存在するドナーのリンパ球は、適切に管理されていれば、HCT後6ヶ月までには死滅しているはずです。これによって、免疫抑制を中止することができます。同時に、患者の骨髄にあるドナー幹細胞は新しい免疫系を生み出し、特定の細胞集団がHCT後の異なる時期に回復する [46] 。好中球やナチュラルキラー（NK）細胞のような感染や組織損傷に初期応答する自然免疫細胞は最も早く回復し、一部の細菌や真菌から保護してくれます。リンパ球は、保護抗体を産生するB細胞と、B細胞に指示を与え、自然免疫シグナルに反応して感染や損傷・異常のある患者細胞の排除を助けるT細胞を含み、回復が遅いです。T細胞とB細胞は、ウイルス感染への対応に特に重要です。T細胞の発生には特に時間がかかります[47] 。前駆T細胞は骨髄から胸腺と呼ばれる胸部の臓器に移動しなければならないからです。胸腺では、これらの発達中のT細胞は、自己免疫を防ぐために循環を許される前に、「自己」対「外来」についての教育を受けます。多くのT細胞集団は、循環して正常な数に達するまで9～12ヶ月かかります。回復のタイミングは、HCTの条件設定やGVHDを予防・治療するための免疫抑制の方法によって異なる場合があります。免疫に対する十分な反応はT細胞とB細胞の両方を必要とするため、典型的な再免疫の開始時期はHCT後6～12カ月です[48] 。弱毒化ワクチンは、ワクチンによる感染を防ぐために、しばしばHCT後2年まで延期されます[49] 。
患者のケアを担当する移植専門医または血液専門医は、移植直後からDC関連の合併症について包括的な検査や監視を継続する必要があります。口腔粘膜、皮膚、毛髪の変化、筋骨格系の異常、および肺疾患など、慢性GVHD症状とDCの症状の重複を記録した報告がいくつかあります [50-52] 。特発性再生不良性貧血と推定される症例では、これらの症状により、HCT後の数ヶ月から数年にわたりDCと診断されることがあります。副腎皮質ステロイドなどの積極的な介入を必要とする HCT 関連合併症と DC の自然経過を見分けるには、意識と慎重な評価が必要です。

長期的なケア

HCT を受けたすべての患者の最適なケアには、生涯にわたる定期的かつ包括的な評価が必要です。HCT で使用される条件き付け薬や免疫抑制剤の後遺症、および GVHD や感染症などの合併症は、継続的な監視が必要です。DC患者においては、基礎疾患の性質上、HCT後の重大な後遺症が懸念されます。注目すべきは、HCTはDCの造血と免疫の合併症にのみ対処するということです。体内の他の全ての種類の細胞は、テロメア長が短く、関連するリスクを抱えたままです。移植の毒性が肺線維症や悪性腫瘍の発生などの合併症を促進するという懸念がありますが、そのような懸念を支持または反証するデータは不足しています。確かに、HCTが肺の転帰を改善することは期待できず、肺の合併症は依然としてHCT後の後期死亡の主な原因です[15, 51] 。
DC患者は、HCT後の数年間、適切な標的検査を伴う定期的かつ包括的な総合評価を受けるべきです[53］。アルキル化剤と放射線の晩期障害には、DC患者がかかりやすい悪性腫瘍、不妊症、および内分泌障害があります。慢性GVHD、副腎皮質ステロイドまたは他の免疫抑制療法の長期使用は、骨疾患を悪化させ、DCの悪性腫瘍のリスクを増大させる可能性があります。HCTによる肺の合併症は、これらの患者の肺予備能を低下させ、呼吸器系の衰えを加速させる可能性があります。HCT の晩期障害と DC との重複を以下に示します。

《血液科領域》

DC：骨髄不全症、鉄過剰症

HCT後障害：鉄過剰症

《皮膚科領域》
DC：網状色素沈着、皮膚肥厚、爪の変化
HCT後障害：慢性GVHD(発疹、皮膚の肥厚・硬化、爪の変化)
《眼科領域》
DC：涙道閉塞、睫毛の脱落
HCT後障害：眼球GVHDおよびドライアイ、白内障
《口腔領域》
DC：白板症、歯牙障害
HCT後障害：口腔内GVHD、歯牙障害
《内分泌領域》
DC：骨格障害、低身長、性腺機能低下症
HCT後障害：甲状腺障害、成長ホルモン欠乏症、不妊症、性腺機能低下症、メタボリックシンドローム
《呼吸器領域》
DC：肺線維症、動静脈奇形
HCT後障害：肺線維症、肺気腫、肺感染症、特発性肺炎症候群、慢性GVHD
《消化器領域》
DC：食道狭窄症、腸症、腸炎、肝硬変、門脈圧亢進症
HCT後障害：腸管GVHDの後遺症、感染性大腸炎
《神経科・精神科・社会領域》
DC：発達障害・精神障害、QOL（クオリティ・オブ・ライフ）問題
HCT後障害：神経認知障害、心的外傷後ストレス障害、不安、抑うつ、社会的制限、QOLの問題
《腫瘍学領域》
DC：MDS/白血病、頭頸部/粘膜面の扁平上皮癌
HCT後障害：二次性MDS/白血病、皮膚癌、その他癌

DC 患者の HCT 生存率が向上する中、継続的な総合ケアの調整と促進、長期合併症の予防、および QOL の最適化に十分な注意を払う必要があります。

・健康的なライフスタイルに関するカウンセリング

・肺や肝臓の病気を加速させる喫煙や過度のアルコール摂取などの有害な習慣を避けること。

・扁平上皮癌が発生しやすい皮膚に、無防備な日光浴による紫外線が与えるDNA損傷を避けるべきである。HPV(ヒトパピローマウイルス)のワクチン接種は、このウイルスが頭頸部扁平上皮癌に寄与していることを考慮し、推奨される。

理想的には、問題を予期し適切に介入するために、DC患者のHCT後および長期ケアは、DC関連の合併症とHCTの後遺症の両方に精通した医療者の組み合わせによって調整される必要があります。少なくとも、HCT後のDC患者は、年1回の肺機能検査、肝機能の血液検査、およびがん性または前がん性病変の総合検査（皮膚科医による完全皮膚検査、歯科および耳鼻科による口腔／頭／首の検査、内科医、泌尿器科医および／または婦人科医による直腸／膣検査）を受けなければなりません。肺、肝臓、消化管の血管奇形も存在する可能性があり、注意が必要です。

課題と可能性

2022年、多施設での取り組み、疾患特異的アプローチ、および長期的な総合治療により、DC 患者の HCT 治療成績は改善し、骨髄不全症の有効かつ実現可能な治療法であることが実証されつつあります。現在進行中の課題としては、移植片拒絶反応のリスクが高いアロ感作の患者や、RIC に耐えられない重篤な DC 関連合併症を持つ患者など、高リスクの患者に対する HCT レジメンを調整することが挙げられます。従来の HCT 手法による治療関連死亡率が高い成人 MDS および白血病患者では、基礎疾患として TBD の診断がつくことが多いため [54, 55]、先制戦略や代替条件付け薬剤の試験が急務となっています。ここ数年、いくつかの非悪性疾患において遺伝子治療が進歩しています。ウイルス導入、CRISPR/Cas9および/または塩基編集を用いた血液細胞の遺伝子改変、置換または修復は、DCのための地平線上に見ることができましは。自家遺伝子治療を用いて安全性と有効性を示すことに成功すれば、DCにおけるMDS/白血病を予防するための先制的な戦略を推進することになるが、修正されない細胞が残存して形質転換するリスクはあります。また、DC患者の血液以外の臓器や組織にも適用できるような進歩が必要です。遺伝学的アプローチと並んで、CD45やCD117に対する抗体などの新しいコンディショニング剤が、非標的細胞傷害性を回避するために開発されており、これはDC/TBD患者において特に有益となる可能性があります。DC/TBDの血液学的合併症の経験や結果を根本的に変えることを期待して、今後数年のうちに上記の戦略すべての試験が行われることが予想されます。

謝辞

ファンコニー貧血研究財団から「ファンコニー貧血」（2008年第3版）の転載許可をいただき、感謝いたします。ファンコニー貧血：診断と管理のためのガイドライン」（第3版、2008年）より転載許可をいただきました。

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骨髄不全症の概要

骨髄不全（BMF）は、テロメア生物学的障害（TBD）、特に古典的先天性角化不全症（DC）によく見られる合併症です。DC患者の80%は30歳までに骨髄不全症を発症します [1, 2]。TBDと診断された人の多くは、全血球数（CBC）にある程度の異常があり、その程度は、巨赤芽球症（大きな赤血球のために年齢に対して高い平均赤血球容積[MCV]を示す)などの比較的軽度な所見から、一つまたは複数の血球系統の減少を示す軽度の無症候性貧血、さらに重症再生不良性貧血まで多岐にわたります。

一部の患者では、骨髄造血細胞に進行性の異常（異形成）が生じ、その後、骨髄異形成症候群（MDS）や急性骨髄性白血病（AML）に進展することがあります[3-5]。
骨髄不全症の発症時期は個人差が大きいです。重症のDCの乳児や幼児は、DCの他の徴候が現れる前でも、早い時期に進行性骨髄不全を呈することがありますが、TBD（特にTERCまたはTERTの変異)の成人患者は、かなり遅い時期に血球異常を発症するか、全く発症しないこともあります。最初に現れる血球減少症は、通常、血小板数の減少であり貧血または好中球減少症がそれに続きます[6、7］

骨髄不全症の定義

骨髄が十分な量の正常な血球を産生できないために、血球数が年齢相応の正常値を持続的に下回る場合に骨髄不全症と診断されます。感染症、薬剤、末梢血球破壊、栄養不足など、血球数減少の他の原因をまず除外する必要があります。
DCおよびTBDにおける骨髄不全の分類は、ファンコニー貧血の分類と同様であり、現在は、ファンコニー貧血の骨髄不全の管理のために作成されたコンセンサスガイドラインに基づいています[8]。赤血球または血小板のいずれかを輸血に依存している患者は、一般的に重症とみなされます。

Camittaらによって提案された(免疫性)再生不良性貧血の診断基準は、重症骨髄不全を示す場合にも適用でき、次のように定義されます。：絶対好中球数<500/mm3、血小板数<2万/mm3、絶対網赤血球数<6万/mm3。　一般的に、TBDの骨髄不全の程度は再生不良性貧血のガイドラインを参考にしています。これにより、軽度、中等度、最重症と分けられています。

TBDが疑われる、または診断された患者では基本の血液学的状態（骨髄不全、骨髄異形成、または核型異常/染色体異常が存在するかどうか）を判断するために全血球数検査および骨髄検査を実施する必要があります。
骨髄検査は、生検と穿刺の両方が必要です。骨髄生検は骨髄の構造と細胞を評価するものであり、骨髄穿刺は骨髄内の細胞が形態的に正常か異常かを判断するものです。骨髄穿刺吸引液のサンプルは、G分染法による細胞遺伝学的評価(染色体検査)と、MDSに関連する一般的なクローン性細胞遺伝学的異常を調べるためのFISH検査においても使用することを推奨します。骨髄系癌遺伝子変異を調べる次世代シーケンサーを使用することも可能ですが、白血病やMDSを発症していない場合の意義はまだ不明です。TBD患者（および他の遺伝性骨髄不全症患者）には、ある程度の細胞形態異常が一般的であるため、赤血球系、骨髄系、巨核球系における軽度の形態異常をMDSと誤認してはなりません。TBD における MDS 診断には、骨髄不全症候群に精通した血液病理医による骨髄標本の評価や、更に継続した慎重な骨髄評価が必要となります。

骨髄不全のモニタリング

定期的な血球数および骨髄のモニタリングは、適時適切な治療介入を開始できるよう、疾患の進行を評価するために重要です。
特に細胞減少や骨髄不全がない場合の非DC型TBD患者は、定期的な骨髄検査は必要ないかもしれません。ガイドラインは、臨床所見や症状の不均一性、病気の進行、治療、関連する合併症に関する新しいデータが得られた場合に変更される可能性があります。TBD 患者に必要な骨髄検査の頻度に関する絶対マニュアルはなく、臨床背景や医師の判断、患者の選択によって決められています。しかし、ガイドラインは血液専門医によって修正され、臨床的に必要とされる個々の患者のニーズに合わせて調整されるかもしれません。血液学的悪性腫瘍の家族歴、化学療法や放射線への曝露、または高リスクの生殖細胞変異を持つ患者は、より詳細なフォローアップが必要かもしれません。

以下の症状の患者

①正常血球数及び遺伝学的異常無しの場合

・6-12ヶ月に1度の全血球数検査

・骨髄吸引/生検と細胞遺伝学的検査は、初回検査で1回実施する必要がありますが、その際に骨髄に異常がなく、全血球数 が正常であれば、細胞減少が生じた場合のみ骨髄を再 採取するのが妥当です。

②安定しているが軽度の血球減少があり、遺伝学的異常がない場合

・3-4ヶ月に1度の全血球数検査

・骨髄吸引/生検と細胞遺伝学的検査は、初回検査時に実施する必要があります。臨床的背景、医師の判断、患者の選択により、骨髄は定期的な間隔（1～3年）で実施することも、血球数の低下がない場合に限りこれより延期することも可能です。

③血球値に変動がある場合:より頻繁に全血球数及び骨髄評価が必要

・感染症に罹患すると、骨髄予備能が低下するため、血球数が減少することがあります。ほとんどの場合、血球数は回復後数週間で、患者さんのベースラインのレベルまで戻ります。

・明らかな原因なく血球数が徐々に減少している患者には、より頻度の高い全血球数検査及び骨髄の形態学的検査(骨髄生検等)や遺伝学的検査を行うことが必要です。骨髄不全 の進行、または MDS や AML の発症に対しては、適切な介入計画を立てる必要があります。

④クローン性細胞遺伝学的異常がある場合:細胞遺伝学的クローンの存在自体（MDSの形態学的証拠なし）は、必ずしもMDSの診断を示すものではありません。TBDの経験では、MDSや白血病に進行することなく数年間（10～15年以上）持続しているクローン性細胞遺伝学的変化を持つ患者もいます。しかし、MDSに関連する染色体異常は定期的なモニタリングをし、モノソミー7のような高リスクの変化は造血細胞移植（HCT）を紹介する必要があります。

クローン性細胞遺伝学的異常に対する一般的な推奨事項:

・血球数の安定性に基づき、1-2ヶ月または2-3ヶ月ごとに全血球数検査を行う。

・骨髄検査（細胞遺伝学検査および FISH 検査）を 4～6 ヶ月ごとに最低 2～3 回行う。
血球数が安定し、骨髄クローンが進行せず、骨髄形態がMDSと診断されない場合は、年1回の骨髄検査に戻しても問題ない場合があります。

細胞遺伝学的異常を伴うMDSに対するアドバイス

・MDS に関連した細胞遺伝学的異常が検出された場合、患者は MDS や白血病に急速に進行する可能性があるため、造血細胞移植 の適切な計画を立てる必要があります。7 番染色体異常（特にモノソミー 7）は、骨髄不全症 において白血病進行の高リスクおよび全生存率の低 下と関連しており、この状況では 造血細胞移植 のための緊急評価を行う必要があります。

・5 番染色体欠損、8 番染色体トリソミー、11q23 転座、20q、3q 異常などの他のクローン性細胞遺伝学的異常は、MDS 患者に発生し、AML への転化に関連することが知られています。このようなクローンが存在する場合、全血球数検査と骨髄のモニタリングをより頻繁に行う必要があります。

骨髄不全に対する治療選択

輸血依存や中重度の血球数値など、重度の骨髄不全が持続する患者には、治療が推奨されます。免疫抑制療法は、有効性が実証されていないため、TBD関連骨髄不全症には推奨されません。後天性再生不良性貧血とは対照的に、TBD患者は骨髄不全の免疫病態というよりむしろ遺伝的病態を有しており、免疫抑制療法に反応しないようです [9]。TBD関連骨髄不全症の治療法には、造血細胞移植またはアンドロゲン投与があります。

造血幹細胞移植(HCT)

HCTは、TBD患者の骨髄不全症または他の血液学的合併症（MDS、白血病）に対する唯一の治癒的治療法であり、重度の疾患を持つ移植適応患者において選択される治療法と考えられています。理想的なドナーは、身体検査、諸々の生化学検査、遺伝子突然変異検査、テロメア長測定によってTBDでないことが証明された、適合した血縁ドナーのみです。完全に一致した血縁ドナーがいない場合は、非血縁ドナーや半合致ドナー(ハプロドナー)や臍帯血バンクドナーからのHCTが検討されることがあります。しかし、HCT 後の TBD 患者では、特に肺の毒性に関連して、長期予後不良が観察されています。HCT は 骨髄不全症 や MDS/AML は治癒させますが、TBD に見られる他の臓器機能障害には対処できません。HCT については、第 13 章の造血幹細胞移植で詳しく説明します。

アンドロゲン(男性ホルモン)

アンドロゲンは同化ステロイドで、後天性BMFの治療やファンコニー貧血など、50年以上にわたって様々な症状に使用されてきました。TBDにおけるアンドロゲン使用に関連した文献は、様々な結果を示していますが、概ねアンドロゲン治療は、血球数、特にヘモグロビンを改善する合理的な選択であることを示唆しています。重度の血液疾患を持つ患者(最重症再生不良性貧血)は、通常HCTを受けますが、医学的に適格でない場合（多臓器疾患を併発している場合）や適切なドナーがいない場合はHCTを受けられないことがあります。加えて、アンドロゲンは、中等度または重度の単系統細胞減少症の患者にとって血球数増加をもたらす良い選択肢となるかもしれません。TBD患者の多くは、ヘモグロビン、血小板、好中球数の持続的な改善を伴い、アンドロゲンに造血反応を示します。しかし、アンドロゲンには副作用があり、TBDの患者は特にアンドロゲンの影響に敏感なようです。

アンドロゲンで報告される最も一般的な副作用は、次のとおりです。

・顔や陰部の多毛、頭皮の脱毛、陰茎/クリトリスの拡大、声の変化およびにきびを伴う男性化（または女性や子供で男性化）。
・行動変化（例：攻撃性、気分の落ち込み）
・肝毒性（トランスアミナーゼおよび/またはビリルビンの増加）
・血液中の脂質組成が変化し、HDLが異常に低く、LDLが異常に高くなる。
・小児の成長期における成長板の早期閉鎖と成人後低身長の原因となることがある。　　　　　　　　　　　　　　　　・肝臓腺腫、脾臓および/または肝臓紫斑病(血餅）、まれに肝細胞癌。

アンドロゲン治療開始前に、全血球数の基本値、肝パネル、肝臓と脾臓の超音波検査、脂質データ値、甲状腺機能、骨年齢のためのX線（成長期の子供の場合）を取得する必要があります。治療開始後は、一定の用量で2～3ヶ月間、血液学的な改善を観察しながら試用することです。血球数が安定した後、患者の副作用に応じて、血球数の安定を維持するために必要な最低有効量まで、次の数ヶ月間（2～4ヶ月または6ヶ月間）アンドロゲン投与量を徐々に減少させることができます。綿密な医学的管理と投与量の調節は、最小限の副作用で最小限の有効量を達成するのに役立ちます。
ダナゾールは、TBD関連骨髄不全症の治療に使用される合成アンドロゲン誘導体です。ダナゾールを800mg（50kg未満の小児では16mg/kg）使用したある臨床試験では、3ヶ月および6ヶ月の治療後にそれぞれ79％および83％の血液学的反応が見られました。患者の大半は TERT/TERC 変異型を有しており、その他の TBD 関連変異型は 4 例（DKC1 3 例、RTEL1 ヘテロ接合型 1 例）、変異型が特定されないものは 6 例のみでした。頻度の高い副作用は、肝酵素の上昇（41％）、筋痙攣（33％）、浮腫（26％）、脂質異常（26％）でした。登録患者1名に肝血管腫が発生し、治療の中止を余儀なくされました[10]。他の症例対照研究や症例検討例でも、ファンコニー貧血やTBD/DCの患者におけるダナゾールの血液学的有効性が、重篤な副作用なしに証明されています[11-13]。
オキシメトロンやナンドロロンなどの他のアンドロゲンも、TBD関連の骨髄不全症に使用されています。オキシメトロンは、しばしば女性の男性化が起こり、その使用を制限することがあります。TBDの患者は、アンドロゲンの効果に対してより敏感である可能性があるため、TBDでは一般的にファンコニー貧血の患者よりも低い用量が推奨されています。長期コホート研究(n=16)に登録され、アンドロゲン(オキシメトロン[n=14]、ナンドロロン[n=1]、フルオキシメステロン[n=1])の投与を受けた患者の解析によると、全体の血液学的奏効率は69%で、患者の大多数がDKC1、TINF2、RTEL1の変異体でした (2 常染色体劣性、2常染色体優性) [14]

ダナゾールは、TBD 患者のテロメア短縮を抑える可能性があります。見込み臨床試験において、ダナゾールの投与6ヶ月目の16/21人（76％）、24ヶ月目の11/12人（92％）の患者は、個々の基本値よりテロメア長が伸長しました[10]。注目すべきは、この最初の解析は、リンパ球と顆粒球を合わせたテロメア長を測定するためにqPCRを用いて行われましたが、現在はリンパ球サブセットを用いたフローFISHが標準方法と考えられていることです。その後、フローFISHで測定されたリンパ球を用いて、TBD患者のアンドロゲン治療に着目した2つの症例対照研究が報告されています。一つ目の、アンドロゲン治療を受けた10人の患者とアンドロゲン治療を受けなかった16人の患者のテロメア長を経時的に比較した研究では、2つのグループ間でテロメアの減少に差がないことが示されました[15]。二つ目の、TBD患者7人を対象とした研究では、フローFISHにより、全患者でリンパ球のテロメア長が改善されたことが示されました。二つ目のテロメア伸長を示した研究では、TERT/TERC変異体を持つアンドロゲン治療患者が多い傾向にあったため、不一致の結果は、それぞれの研究における遺伝子変異の種類の違いに関連している可能性があります [13]。

アンドロゲン療法に関する注意点

1.アンドロゲン治療は骨髄不全を治すものではありませんが、治療期間中、持続的に血球数を増加させることができます。患者さんによっては、これが数年（例えば、10～15年、あるいはそれ以上）に及ぶこともあります。
2.血球数は、一般的にアンドロゲン治療で正常値に達することはありませんが、以前は輸血に依存していた患者が、赤血球や血小板の輸血サポートを必要としない程度に改善することがあります。
3.アンドロゲンは、骨髄予備能が著しく低下している患者よりも、ある程度骨髄予備能がある患者において、より効果的であると思われます。アンドロゲン治療を受けている患者は、骨髄の造血細胞量が枯渇すると、時間とともに難治性になる可能性があります。
4.アンドロゲンは、MDSやAMLへの進行を防いだり遅らせたりしませんし、進行を促進する証拠もありません。
最長6ヶ月の試験を行っても治療効果が見られない患者さんでは、アンドロゲンを中止する必要があります。時々、最初のアンドロゲンに反応しなかった患者が、その後別のアンドロゲンに反応することがあります。

アンドロゲンの副作用のモニタリング

アンドロゲン治療を受けている患者は、治療を受けている間、基本数値の臨床検査評価と定期的なフォローアップを受ける必要があります。十分な投与を行ってもアンドロゲン治療に対する反応が見られない患者さんや、アンドロゲン治療が不応となった患者さんは、造血細胞移植を検討することができます。現在のところ、アンドロゲン治療が将来の幹細胞移植関連合併症のリスクを増加させるという証拠はありません。

その他の治療方法

・プレドニゾン：プレドニゾン（5mg/日または隔日）とアンドロゲンの併用は、過去に骨端（成長板）の早期閉鎖を遅らせるために使用されていました。この使用は、有益な効果を支持するデータがなく、プレドニゾンが血管壊死と早期の骨量減少（骨減少症/骨粗鬆症）を引き起こす可能性があるため、もはや推奨されていません。
・サイトカイン：G-CSFやGM-CSFなどの造血成長因子は、好中球数を一時的に改善させることができ、再発性または重症感染症の存在する持続性好中球減少症（好中球数＜500/mm3）の患者には有用であると考えてられます。しかし、成長因子の使用は、既存のクローンの増殖や悪性転換を刺激する可能性があるという理論的な懸念があります。G-CSFがアンドロゲンと併用された場合、脾臓紫斑病および脾臓破裂が観察されています[16]。したがって、G-CSFまたはGM-CSFは、TBD患者においてアンドロゲンとの併用は推奨されません。
・エルトロンボパグ：TBDにおけるエルトロンボパグの使用に関するデータは、ほとんどありません。重症再生不良性貧血患者にエルトロンボパグを使用したフランスの研究では、2人が後にTBDであることがわかり、どちらもエルトロンボパグが効きませんでした[17]。軽・中等度再生不良性貧血患者にエルトロンボパグを使用したNIHの臨床試験では、1人のTBD患者が含まれており、エルトロンボパグ反応患者と判断されました18]。現在までのエビデンスの欠如を考慮すると、エルトロンボパグはTBD患者に対する治験薬として位置づけられ、臨床試験の設定で投与されるべきです。
・治験実施計画：造血細胞移植 の候補者でなく、更にアンドロゲン治療に反応しない患者には、治験プロトコルが検討され るかもしれません。

骨髄不全症の管理基準

TBDの臨床管理は、程度の差こそあれ、複数のシステムが同時に影響を受け、表現型が患者によって大きく異なるため、複雑です。

ある患者に有効な治療法が、他の患者にとって理想的であるとは限りません。したがって、利用可能な治療法のリスクとベネフィットは、TBD患者のケアに精通した血液専門医と相談する必要があります。
骨髄不全の治療に対する一般的なアプローチを以下に概説します。

TBD診断時

・患者は、血液専門医による評価とフォローアップを受け、医学的な監視と管理を受ける必要があります。他のシステムの関与の程度を評価するために、すべてのシステムの詳細な評価（TBD ガイドラインに従っ て）を行う必要があります。TBD の専門家である血液専門医に相談する必要がある。

・細胞減少の程度にかかわらず、細胞減少が進行して治療が必要となった場合に備えて、骨髄不全の治療法について検討する必要があります。TBD患者の移植に精通したHCTチームとの早期の話し合いが考慮されます。TBDの家族のHLA型および遺伝子変異検査は、HCTドナーの可能性を評価し、罹患した家族をドナーとして除外するために考慮されるべきです。

・家族には適切な医療カウンセリングを行うよう紹介すべきです。着床前遺伝子診断（PGD）及び患者のための非罹患胚（HLA適合者）の選択も考慮されます。

血球数が正常、または軽度〜中等度骨髄不全の場合

・さらなる治療が必要になるまで、前述のように 全血球数検査 と骨髄検査を行います（BMF のモニターを参照）。

・治療法の選択肢について話し合いを続けます。骨髄数が減少している患者については、まだ行われていなければ、造血幹細胞移植チームへの紹介を検討します。しかし、重度の骨髄不全または MDS/AML が発症するまで HCT を行う必要はありません。

・ドナーは、最も好ましくは HLA 一致の同胞（テロメア変異陰性が証明されている）であるが、必要に応じ て一致した非血縁ドナーまたは代替ドナーを考慮する必要があります。

・臨床的に重大な細胞減少を伴う患者には、アンドロゲン療法を考慮する。

高度骨髄不全の場合

・適格な患者には、HCTを検討します。

・適切なドナーがいない、医学的に不適格、高リスクを伴う患者、またはHCTを受ける意思がないためにHCTの候補でない患者に対して、アンドロゲン治療を開始します。

アンドロゲンに反応しない重度の骨髄不全、および移植のリスクが高い場合

・サイトカイン、支持療法、または試験的プロトコルを検討する。

MDS or AML

TBD患者におけるMDSの診断は、これらの疾患に精通した血液病理医が確認する必要があります。TBDに合併したMDSまたはAMLに対して、HCT以外の標準的な有効な治療法は確立されていません。

・導入化学療法の有無にかかわらず、患者を HCT に紹介する必要があります。

・HCT に不適格な患者には、第 I/II 相試験を検討することがあります。

このトピックに関する詳細な情報は、第13章造血幹細胞移植を参照してください。

支持療法

TBD患者の中には、最終的な治療を開始する前、治療が有効になる前、または他の治療が失敗した場合に、赤血球および/または血小板の輸血が必要な場合があります。輸血依存症になった患者には、造血幹細胞移植を考慮した移植センターへの適時紹介が必要です。

貧血：赤血球輸血は、避けられない場合もあり、すぐに悪影響が出ることはほとんどありません。しかし、慢性的な赤血球輸血は、移植の結果に悪影響を及ぼす可能性がある。
多くの赤血球輸血を受けている患者は、少なくとも血清フェリチンによって鉄過剰症を監視する必要があります。臓器障害が疑われる場合は、心臓および肝臓の T2* MRI または他の適切な検査を実施する必要があります。鉄過剰症が認められる場合は、デフェロキサミン（デスフェラル）またはデフェラシロクス（エクスジェイド）等の鉄キレート剤による適切な治療を開始することです。

血小板減少症：重度の血小板減少症の患者、侵襲的な処置を受けている患者、粘膜出血のある患者には血小板輸血が適応となることがあります。粘膜出血のある患者には、アミカール又はトラネキサム酸を血小板輸血の補助として使用することができます。
血小板数50×109/L未満の患者では、非ステロイド性抗炎症薬、アスピリン及び血小板機能を阻害する他の薬剤は避けるべきです。
血小板数50×109/L未満の患者では、外傷のリスクの高い活動（例：コンタクトスポーツ）は避けるべきです。

好中球減少症：G-CSFは、重度の好中球減少症および感染症を併発している患者で検討されることがあります。G-CSFは、脾臓紫斑症とその脾臓破裂のリスクが高いため、アンドロゲンを使用している患者には使用すべきではありません。

進行中の臨床研究

TBDの患者さんにおけるアンドロゲンの使用について、さらなる研究が進められています。研究目的は、ダナゾールの低用量使用、肝臓や肺の線維化などテロメア疾患の他の臓器機能不全に対するダナゾールの使用評価、ダナゾールと他のアンドロゲンのテロメア長に対する経時的効果の評価などです。
また、強度を下げた移植前処理を用いて、HCT後の毒性を軽減する方法を検討する研究も現在進行中で、より良好な長期転帰をもたらす可能性があります。さらに、TBD患者に対する遺伝子治療も現在研究中です。

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