18.肝合併症

　先天性角化不全症（DC）および関連するテロメア障害（TBDs）の肝障害は、軽度の肝機能検査異常から進行した肝硬変、門脈圧亢進症、肝細胞癌まで様々なものがあります。肝障害の発症時期は様々で、変異遺伝子、病原性変異体の種類、テロメアの長さ、遺伝的表現促進、環境因子との相互作用によって変わります。

肝合併症の概要

　肝障害を持つ患者の多くは高齢で、TERTまたはTERC遺伝子に変異があります[1-3]。実際、DCの特徴である皮膚、口腔内白斑、爪の異常がないTERTまたはTERC変異のある患者では、肝疾患がTBDの唯一の症状である場合もあります [4]。また、再生不良性貧血に伴って肝疾患が発生したり、再生不良性貧血患者の親族に肝疾患が発生し、その方が、TBDのサイレントキャリア（遺伝子変異はあるが、症状が出ない）であるケースもあります。

　しかし、DC/TBDの患者は、若年期に肝疾患を発症するリスクが高いです。10才までに骨髄不全で骨髄移植を受けたDC患者は、特に静脈閉塞性疾患のGVHD（移植片対宿主病）を起こしやすく、移植後に肝硬変がないか注意深く見守る必要があります [5] 。最新の低強度の移植前処置は、肝毒性のリスクを減らすことができるかもしれません [6]。

　さらに、特発性肺線維症患者のごく一部に原因不明の肝硬変が見られることから、テロメアの短縮が肺と肝臓の両方の線維化プロセスに関与していると考えられます [7]。同じテロメラーゼの変異を持つ家族内でも、個人によって症状が違うことに注意が必要です。ある人は肝疾患を発症し、別の人は再生不良性貧血や特発性肺線維症と診断されます [8]。

　肝障害のパターンは様々です。テロメア異常と関連する一般的な肝臓の病態を次に説明します。

肝硬変

　肝硬変は進行性肝繊維症の後期段階で、組織学的に肝構造の歪みと再生結節の形成が特徴です[9]。肝硬変の診断には以前から肝生検（組織検査）が用いられてきましたが、現在では、早期代償性肝硬変患者において、フィブロスキャン（transient elastography）やMRエラストグラフィー（magnetic resonance elastography）などの非侵襲的な線維化評価ツールに置き変わってきています。

　初期には無症状であることが多く、血液検査（肝臓関連の数値）や画像診断の異常から肝硬変が疑われることもあります。

　晩期には、慢性疲労、黄疸（目や皮膚が黄色くなる）、吐血（血を吐く）、腹水（腹水による腹部膨満）、末梢浮腫（足のむくみ）、さらに進行すると、睡眠覚醒周期逆転、意識障害、錯乱、昏睡などの肝性脳症の症状を訴えることもあります。身体検査では、黄疸、クモ状血管腫（胸部などの蜘蛛の巣状の毛細血管の拡張）、手掌紅斑（掌の赤み）、女性化乳房（乳房肥大）などの肝不全の兆候、脾腫（脾臓の肥大）、腹水、羽ばたき振戦などの門脈圧亢進の徴候がみられることがあります。血液検査では、肝細胞酵素（AST、ALT）やアルカリフォスファターゼ（AFP)の上昇がしばしば認められます。

　末期には、肝合成能が低下し、血清アルブミン（血液中の最大の循環タンパク質）の低下やプロトロンビン時間の延長（血液凝固タンパク質の肝での産生が低下していることの反映）を生じることがあります。

　最終的に、脾腫や胃食道静脈瘤などの門脈体循環シャントを含む門脈圧亢進症の徴候と同時に、肝臓の画像診断では、肝表面に結節性変化を確認することができます。

　肝硬変の病態は完全には解明されていませんが、テロメアの短縮が重要な役割を担っていると考えられます。慢性的な肝障害は、肝細胞の増殖、細胞交替、進行性のテロメア短縮に影響し、細胞増殖の停止やアポトーシス（プログラムされた細胞死）を促進させます [10]。テロメアの短縮は肝硬変の形成と関連しています[11]。

　したがって、肝硬変はTBDの直接的な影響だけで発症するのではなく、TERT遺伝子変異がC型肝炎やアルコール関連肝疾患の患者における肝硬変発症の危険因子でもあるのです[10]。TERT遺伝子変異は、これらの疾患の患者さんにおいて、健常者よりも多く見受けられます。しかし、TERT変異が存在すると、疾患がより重篤になるかどうかは明らかではありません。

非肝硬変性門脈圧亢進症

肝硬変は門脈圧亢進症の最も一般的な原因であるが、臨床的に著しい門脈圧亢進症を有する人の約10-15％は、肝線維化が進行していないことが分かっている。結節性再生性過形成（NRH）のような肝組織の様々な形態的変化が門脈圧の上昇を引き起こす可能性がある [12] 。

NRHとTBD関連遺伝子変異の関連は、骨髄不全や肺線維症の有無にかかわらず、いくつかの家族で報告されている [13, 14]。

肝硬変と同様に、NRHの患者は疾患の初期には無症状であることが多いが、多くの割合で腹水や胃食道静脈瘤などの門脈圧亢進症の合併症を発症するようになる。しかし、肝硬変とは対照的に、NRHでは線維化がないため、一般的に合成肝機能は保たれています。

病理診断

肝生検を行うと、組織学的に、線維性架橋形成（門脈をつなぐ線維化）や類洞周囲線維化を伴う肝構造の歪みが認められることがある。炎症性浸潤もよく見られる特徴で、大滴性脂肪変性やマロリー小体を認めることもあります。さらに、門脈や中心静脈周囲の類洞内皮細胞がCD34陽性に染色されることがあり、類洞への動脈血流の異常が示唆される。また、通常、肝細胞に軽度の鉄蓄積を認めます。一方、結節性再生性過形成（NRH）は、組織学的に、顕著な線維化を伴わない小さな再生性肝結節を特徴とする[15]。CD34が類洞内皮細胞で陽性となることがあり、これは門脈圧亢進症と一致する。

肝肺症候群（HPS)

肺線維症や肺気腫はTBDの最も一般的な呼吸器合併症ですが、門脈圧亢進症（肝硬変またはNRH関連）の患者は、肝肺症候群（HPS）のリスクが高くなります。HPSは、肺内血管拡張とシャントによる二次的な肺血管抵抗の低下を特徴とする肝疾患の血管合併症である[16]。非肝硬変性門脈圧亢進症におけるHPSの有病率は約10％と推定され [17]、TBD患者はより高いリスクとなる可能性があります [18]。HPSは、進行性の息切れ、直立姿勢での悪化、低酸素血症（血中酸素濃度が低い）の症状を示す。現在、HPSに対する直接的な治療法はなく、治療は肝移植に限定され、移植後の患者の低酸素症の解消が期待されています。

肝細胞癌

テロメラーゼ変異を有する患者における肝細胞癌の発症が報告されている[10, 19]。しかし、これまでに報告された症例数が少なすぎるため、一般集団と比較してTBD患者における臨床的挙動または腫瘍の侵襲性が異なるかどうかを判断することはできません。肝障害のパターンは、テロメア機能障害によって臓器不全とそれに続く悪性形質転換が起こるという、造血組織で見られる病態と類似しているようです。

その他の症状

肝静脈閉塞症は、DC患者の再生不良性貧血に対するHCT後の合併症である可能性があります [5]。テロメラーゼ変異患者の中には、過度のアルコール使用やメタボリックシンドロームなどの危険因子がないのに、肝脂肪症（脂肪肝）を発症する者もいます[3]。

TBDの肝障害の経過観察

先天性角化不全症を含むTBD患者は、診断時に肝障害のスクリーニングを行い、患者の臨床症状に応じて、およそ1年に1回モニターする必要があります。肝化学検査（アミノトランスフェラーゼ、アルカリフォスファターゼ、総ビリルビン）および合成肝機能のマーカー（プロトロンビン時間およびアルブミン）を実施する必要があります。

肝検査の異常や身体検査で進行した肝疾患を示唆する所見があれば、腹部超音波検査や非侵襲的線維化評価（肝臓や脾臓の硬さ測定による）を含む追加検査を行うべきである。同様に、メタボリックシンドローム、アルコール乱用、C型肝炎などの進行した肝線維症の危険因子がある場合は、MRエラストグラフィまたは超音波エラストグラフィ（フィブロスキャン）を受ける必要がある。他の検査で結論が出ない場合は、肝静脈圧較差測定を伴う経頸静脈的肝生検が必要な場合がある。

また、多剤併用による副作用として、肝臓が大きな懸念材料となります。患者は、処方されたすべての薬について、常に医療チームに報告する必要があります。アンドロゲンを服用している患者は、特に肝臓の合併症を起こしやすいのですが、最近の研究では、これらの患者における肝臓検査異常の割合の増加は認められていません(第10章テロメア生物学における骨髄不全の医学管理も参照)[20]。

肝細胞癌の監視として、腹部画像診断（超音波、CT、MRI）を、肝硬変を発症している人は6ヶ月ごとに受けるべきである。肝肺症候群の検査は、呼吸器症状や 訴えのある場合を除き、特に必要ではない。低酸素症または肺胞-動脈間勾配の上昇を伴う低酸素症がある場合、HPS（肝肺症候群）の診断を考える必要がある。肺内右左シャントの存在を確認するために、造影剤を使用した心エコー図を行うべきである。

他の複雑な多臓器疾患と同様に、TBD患者の治療には複数の専門医が関わる必要があり、すべてのTBD 患者に対し、専門の肝臓専門医への紹介が推奨される。

治療法について

TBDの肝疾患に対する特別な治療法はありません。アンドロゲンは、TBD患者の血球減少を改善するために使用することができますが、肝臓に特異的な効果については、まだ結論が出ていないため、アンドロゲンを投与されている患者は、肝毒性を注意深く監視する必要があります[21]。肝疾患の重症例や肝細胞癌の発症例では、肝移植が選択肢となり、文献に取り上げられることが多くなっています[3, 19, 22-26]。
肝硬変および門脈圧亢進症は、他の病因の場合と同様に、新たな肝障害および他の臓器障害の予防と治療、および症状の管理に重点を置いて管理される。HCT後の肝静脈閉塞性疾患も、他の疾患でHCT（造血幹細胞移植）を受けた患者と同様に、TBD患者でも管理される。
肝疾患の進行は、胃食道静脈瘤や出血、門脈圧亢進性胃腸症、腹水、突発性細菌性腹膜炎、肝性脳症、肝細胞癌、肝肺症候群の原因となることがあります。

参考文献

  1. Dokal I. Dyskeratosis congenita in all its forms. Br J Haematol. 2000;110:768-79.
  2. Dokal I. Dyskeratosis congenita. Hematology Am Soc Hematol Educ Program.2011;2011:480-6.
    Telomere Biology Disorders Diagnosis and Management Guidelines, 2nd Edition, available at teamtelomere.org 285
  3. Calado RT, Regal JA, Kleiner DE, et al. A spectrum of severe familial liver disorders associate with telomerase mutations. PLoS One. 2009;4:e7926.
  4. Calado RT, Young NS. Telomere diseases. N Engl J Med. 2009;361:2353-65.
  5. Rocha V, Devergie A, Socie G, et al. Unusual complications after bone marrow transplantation for dyskeratosis congenita. Br J Haematol. 1998;103:243-8.
  6. Gadalla SM, Sales-Bonfim C, Carrerras J, et al. Outcomes of Allogeneic Hematopoietic cell transplant in patients with Dyskeratosis Congenita. Biol Blood Marrow Transplant. 2013;19(8):1238-1243.
  7. Alder JK, Guo N, Kembou F, et al. Telomere length is a determinant of emphysema susceptibility. Am J Respir Crit Care Med. 2011;184:904-12.
  8. Alder JK, Chen JJ, Lancaster L, et al. Short telomeres are a risk factor for idiopathic pulmonary fibrosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105:13051-6.
  9. Runyon BA. A Primer on Detecting Cirrhosis and Caring for These Patients without Causing Harm. Int J Hepatol . 2011;2011:801983.
  10. Hartmann D, Srivastava U, Thaler M, et al. Telomerase gene mutations are associated with cirrhosis formation. Hepatology . 2011;53:1608-17.
  11. Heiss NS, Knight SW, Vulliamy TJ, et al. X-linked dyskeratosis congenita is caused by mutations in a highly conserved gene with putative nucleolar functions. Nat Genet. 1998;19:32-8.
  12. Schouten JN, Garcia-Pagan JC, Valla DC, Janssen HL. Idiopathic noncirrhotic portal hypertension. Hepatology . 2011;54:1071-81.
  13. Talbot-Smith A, Syn WK, MacQuillan G, Neil D, Elias E, Ryan P. Familial idiopathic pulmonary fibrosis in association with bone marrow hypoplasia and hepatic nodular regenerative hyperplasia: a new “trimorphic” syndrome. Thorax .
    2009;64:440-3.
  14. Gonzalez-Huezo MS, Villela LM, Zepeda-Florencio Mdel C, Carrillo-Ponce CS,
    Mondragon-Sanchez RJ. Nodular regenerative hyperplasia associated to aplastic anemia: a case report and literature review. Ann Hepatol . 2006;5:166-9.
  15. Wanless IR. Micronodular transformation (nodular regenerative hyperplasia) of the liver: a report of 64 cases among 2,500 autopsies and a new classification of benign hepatocellular nodules. Hepatology . 1990;11:787-97.
  16. Cartin-Ceba R, Krowka MJ. Pulmonary Complications of Portal Hypertension. Clin Liver Dis . 2019;23:683-711.
  17. Kaymakoglu S, Kahraman T, Kudat H, et al. Hepatopulmonary syndrome in noncirrhotic portal hypertensive patients. Dig Dis Sci . 2003;48:556-60.
  18. Gorgy AI, Jonassaint NL, Stanley SE, et al. Hepatopulmonary syndrome is a frequent cause of dyspnea in the short telomere disorders. Chest . 2015;148:1019-26.
  19. Valenti L, Dongiovanni P, Maggioni M, et al. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma in a patient with a novel telomerase mutation and steatosis. J Hepatol . 2013;58:399-401.
  20. Khincha PP, Wentzensen IM, Giri N, Alter BP, Savage SA. Response to androgen therapy in patients with dyskeratosis congenita. Br J Haematol . 2014;165:349-57.
  21. Townsley DM, Dumitriu B, Liu D, et al. Danazol Treatment for Telomere Diseases. N Engl J Med . 2016;374:1922-31.
  22. Mahansaria SS, Kumar S, Bharathy KG, Kumar S, Pamecha V. Liver Transplantation After Bone Marrow Transplantation for End Stage Liver Disease with Severe Hepatopulmonary Syndrome in Dyskeratosis Congenita: A Literature First. J Clin Exp Hepatol . 2015;5:344-7.
  23. Alebrahim M, Akateh C, Arnold CA, et al. Liver Transplant for Management of Hepatic Complications of Dyskeratosis Congenita: A Case Report. Exp Clin Transplant . 2020.
  24. Del Brio Castillo R, Bleesing J, McCormick T, et al. Successful liver transplantation in short telomere syndromes without bone marrow failure due to DKC1 mutation. Pediatr Transplant . 2020;24:e13695.
  25. Moschouri E, Vionnet J, Giostra E, et al. Combined Lung and Liver Transplantation for Short Telomere Syndrome. Liver Transpl. 2020;26:840-4.
  26. Shin S, Suh DI, Ko JM, et al. Combined lung and liver transplantation for noncirrhotic portal hypertension with severe hepatopulmonary syndrome in a patient with dyskeratosis congenita. Pediatr Transplant. 2021;25:e13802.
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