8.歯科と口腔内合併症

概要

先天性角化不全症（DC）および関連するテロメア生物学的疾患（TBDs）の口腔症状は、白板症と永久歯の発育異常（歯根／歯冠比の低下と軽度タウロドンティズム（垂直方向に拡大した歯髄室と短い歯根））を特徴とします [1]．幼少期に造血細胞移植を受けた人は、歯の発育障害に加え、慢性口腔移植片対宿主病（GVHD）、唾液量の減少（口腔乾燥）、鵞口瘡（口腔カンジダ症）を発症しやすく、それぞれ内科的管理が必要です。

口腔白板症

DC/TBDsに伴う口腔白板症は、臨床的には不均一な粘膜病変として現れ、小児期から成人期まで、どの年齢でも発症する可能性があります。舌背（上部）、頬粘膜（頬の内側）、口蓋（口の中の天井）、歯肉（歯茎）に局在することが多く、病変は細かい網目状または斑状の白色領域として現れ、周辺に紅斑（赤み）を伴うか伴わない場合があります。臨床症状は個人差があり、口腔内の徴候や症状は異なる速度で進行します。DC/TBDにおける口腔白板症の臨床的および病理組織学的特徴についてはほとんどわかっていませんが、頭頸部扁平上皮癌（HNSCC）の発症リスク上昇に寄与していると考えられています。

頭頸部扁平上皮癌

全世界で毎年約660,000例の頭頸部扁平上皮癌が発生し、そのうち54,000例は米国の人々である [2, 3]。一般集団における頭頸部扁平上皮癌の危険因子には、発癌物質への曝露、特にタバコの喫煙とアルコール摂取、ヒトパピローマウイルス（HPV）の高リスク型への感染、およびDC/TBDのような遺伝的素因が含まれます。
頭頸部扁平上皮癌は、分子レベルでも臨床レベルでも異質な疾患と考えられており、少なくとも2つの遺伝子サブクラスが存在します。HPV陽性腫瘍とHPV陰性腫瘍です[4]。診断と治療の進歩にもかかわらず、頭頸部扁平上皮癌の5年生存率は依然として約50％です [5, 6]。頭頸部扁平上皮癌を発症した患者のほとんどは、がん発症前に臨床的に目に見える前悪性口腔病変（異形成）を有していました。口腔異形成/頭頸部扁平上皮癌の早期診断と外科的管理は、患者の合併症を減らすために極めて重要です。
口腔白板症自体は一般集団では珍しくなく、有病率は1％未満から5％以上と推定されています[7-10]。その悪性化率
、扁平上皮癌への悪性化の割合は、ほぼゼロから1～30年で約20％まで様々です [11-13]。
DC/TBDを有する個体は、がんを発症するリスクが非常に高いとされています。具体的には、DC/TBDでは、一般集団と比較して、がんの比率（O/E）が4倍となっています（第9章 固形がんを参照）。DC/TBDで最も一般的な固形腫瘍の40%は頭頸部扁平上皮癌であることが判明し、舌癌のO/E比が約216倍となったこともその一例です[14]。骨髄不全がDC/TBDの死亡の主因であり続ける一方で、これらの数字は、頭頸部扁平上皮癌から生じる死亡の高いリスクを示唆しています。
非均質な口腔白板症は、均質なものに比べて悪性化のリスクが高いことが示唆されています。しかし、どの口腔病変が癌に変化し、どの病変が癌に変化しないかを識別する信頼できる方法はありません [15]。臨床マーカー［16］、組織マーカー［17］、分子マーカー［18、19］は、個々の患者のがん化リスクを評価するのに役立つ可能性がありますが、現在のところ、DC/TBD患者や一般集団における悪性転化の証拠に基づく、臨床的に有用な予測因子は存在しません。

口腔扁平苔癬

扁平紅色苔癬（LP）は、病因不明の自己免疫性T細胞介在性粘膜皮膚炎症性疾患です[23]。一般人口の約1％、30～60歳の女性に多く発症し [24] 、口腔粘膜、性器、および皮膚を侵すことがあります。口腔扁平苔癬（OLP）とDC/TBDに伴う口腔病変の臨床症状は同一です。
DC/TBDの口腔白板症と同様に、OLPの臨床的特徴や病態は様々です。最も一般的なタイプ（網状）は、頬粘膜、歯肉または舌に両側性に存在するレース状の白色線条を特徴とします。OLPのびらん型（赤色または潰瘍化）、萎縮型、およびプラーク型は、網状型よりも悪性度が高いと考えられており、おそらく慢性炎症が原因と考えられます。網状型OLPは無症状であることが多いが、萎縮型および潰瘍型は、灼熱感から激しい、止まらない口腔内の痛みまでの症状を引き起こすことがあります[25, 26]。
世界保健機関（WHO）は、OLPを一般人口における前癌病と分類しています。しかし、この呼称には議論の余地があります。一般集団における悪性化の頻度は、0.4％から6％以上であることが分かっています［8、9］。OLP病変の1～5％が口腔扁平上皮癌（SCC）へと悪性転化します [27-30]。一般集団における外陰部扁平苔癬病変の1～3％が扁平上皮癌に進展する可能性があり [31, 32]、一方、陰茎病変のわずかだが未知の割合が悪性転化します [33, 34]。いくつかの疾患では、慢性炎症が口腔粘膜の悪性転化の促進に重要な役割を演じているようです。異形成を伴うOLPとDC/TBD患者の口腔内病変の両方が、頭頸部扁平上皮癌への転移率が通常より高いことと同時に、慢性炎症の証拠を示しています。したがって、形成不全を伴うOLPは、DC/TBDに伴う高い口腔悪性化率を研究するための特徴的な疾患モデルとして役立つ可能性があります。

NCI コホート研究

米国国立がん研究所（NCI）の遺伝性骨髄不全症候群のコホート研究（02-C-0052）では、2003年9月から2012年6月にかけて、44人のDC/TBDを評価し、詳細な口腔内検査、X線写真、臨床写真を掲載しました。口腔内白板症の全有病率は64％でした。小児75％、成人50％で、最年少は3歳、最年長は53歳でした。口腔白板症の93％は舌背に限局していました（乳頭萎縮を伴う斑状および網状苔癬状の白色病変）．舌病変を有する者のうち，26名中20名（77％）が乳頭萎縮を有していました．検査時に口腔内潰瘍があったのは7名のみで，紅斑を伴っていたのはごく少数でした。DC/TBD関連口腔病変に伴う口腔症状の有無は不明であるが、過少報告である可能性があります。
本研究で評価した44人中32人に5つのDC/TBD関連遺伝子のバリアントが同定されました。WRAP53、DKC1、TERC、TINF2、およびTERTです。残りの患者さんには、遺伝的な病気の原因はわかりませんでした。DKC1変異体を持つ患者の90％（9/10）が口腔内病変を有していたが、TERT変異体を持つ患者の17％（1/6）だけが口腔内白板症の発症と特定のDC/TBD遺伝子変異の間に関連性があることが示唆されました。

NCIコホートで評価された8人の被験者は、複数の口腔内生検を受け、病理組織学的結果は良性、慢性炎症、化膿性肉芽腫、過角化から中程度の異形成および頭頸部扁平上皮癌に及んでいます。

臨床的意義：患者

DC/TBDの口腔白板症は、異常に若い年齢で発症し、外観と部位に特徴がある。ほとんどの白板症は無症状であるため、治療の必要性は主に病変の前癌性によって判断され、これは組織生検によってのみ決定されます。口腔内病変のある部位が口腔癌に変化することがありますが、DC/TBDにおいてその進行がどのようなものであるかは現在のところ不明です。口腔内異形成および頭頸部扁平上皮癌の早期診断と外科的管理は、罹患率を下げるために非常に重要です。
したがって、DC/TBDの患者さんには、6～12ヵ月ごとの耳鼻科医（耳鼻咽喉科医、ENT）の評価に加えて、歯科医または歯科専門医（口腔内科医または口腔顎顔面外科医）が6ヵ月ごとに口腔病変の有無をスクリーニングすることが推奨されます。臨床的な適応があれば、フォローアップの頻度は2ヶ月ごとの口腔内病変の視診にしても良いです。
後中咽頭を可視化するために、10 歳から光ファイバー検査が推奨されます。組織学的に口腔内異形成が確認された場合、あるいは口腔癌の既往がある場合は、経過観察の頻度を増やします。口腔内病変の進行を追跡するために、臨床写真を縦断的に撮影することが推奨されます。持続する口腔内病変は，臨床的に適切であれば生検を受けるべきです。前癌の組織学的診断がない場合、口腔内病変の外科的切除は推奨されません。
DC/TBDに伴う口腔白板症は、口腔扁平苔癬と外観が類似しています。症状がある場合、舌や頬粘膜の潰瘍として現れ、2週間以内に治癒しないか、時間の経過とともに再発することがある。
潰瘍性口腔扁平苔癬の管理に使用される局所ステロイドは、DC/TBDの口腔内潰瘍の大きさと期間の短縮に有用であり、フルオシノニド、デキサメタゾンリンス0.5mg/5mL、クロベタゾールクリームまたは軟膏（0.05%）などが含まれることがあります。塗布の頻度は、処方者が決定する必要があります。関連する痛みは、主に局所麻酔薬によって管理される。DC/TBDの症候性口腔白板症の治療により、悪性転化のリスクが変化するかどうかは不明です。

臨床的意義：臨床医

一般集団にみられる病変との関連では、DC/TBD の口腔白板症は、50 歳未満で、喫煙や飲酒などの危険因子がない患者に発生する傾向があります。白板症はDC/TBDの最初の症状であり、通常の歯科検診や内科検診で容易に確認することができます。
口腔癌診断の標準方法は、組織学的評価を伴う組織生検ですが、早期発見に役立つ補助的な臨床診断ツールとして、トルイジンブルー色素（TB）および蛍光可視化画像システムがあります。

トルイジンブルー

チアジン系メタクロマチック色素の一種。これらの染料はDNAに結合し、水とアルコールに部分的に溶けます。理論的には、異形成細胞や悪性細胞は正常細胞よりも核酸含有量が多いため、疑わしい病変をこの色素で染色することにより、粘膜の変化を認識することができます。1980年代初頭から使用され、TB色素を取り込む病変は口腔癌になる可能性が6倍高い[35]。TB検査は、感度が高い（97.8％-93.5％）ようですが、主に偽陽性結果が多いため、特異度は低い（73.3％-92.9％）ようです［36、37］。TBはOLPやOSCCの同定に有用であることが単施設および多施設共同研究で示されており、病変の辺縁に関する情報を提供できるため、生検部位の選択に役立ちます [38-42]。
最近、TB染色病変の分子生物学的研究により、癌とLOH（loss of heterozygosity）の間の関連性が示されました。この概念は、頭頸部癌や異形成で頻繁に失われることが知られている染色体の領域（例えば、3p、17p、9p）の欠失を指します。LOHは口腔癌の発生初期に起こるが、このような欠損のパターンが進行のリスクを予測することがでます。TB色素で陽性に染色された口腔病変は、LOHを有する可能性が非常に高い[35, 43]。異形成DC/TBD病変におけるLOHは評価されていません。

組織内蛍光法

肺、子宮、子宮頸部、皮膚などの前がん病変のスクリーニングや診断に自家蛍光が有用であることは、よく知られています。この10年間で、ベルスコープR（LEDDental社、カナダ、ブリティッシュ・コロンビア州、ホワイトロック）を含む、口腔粘膜を検査するための自家蛍光技術がいくつか開発されました。この技術は、米国食品医薬品局およびカナダ保健省が承認したもので、青色/紫色光（400～460nm）を用いて口腔内組織を照射するものです。この口腔内組織を光フィルターを通して可視化すると、正常な組織は淡い緑色に見え、異常な組織は「蛍光の消失」が起こり、濃い茶色または黒色に見えます。TBと同様に、自家蛍光は組織生検部位の選択や外科的断端の可視化に役立つことがあります[44, 45]。
頭頸部扁平上皮癌の診断時の臨床病期が口腔がん患者における再発および死亡の最も重要な予測因子であるという一般的なコンセンサスが存在します。診断までの時間は、特に社会経済的地位の低い患者において、医療を受けられないために患者が医療専門家に相談するのを嫌がるなど、複数の臨床的および社会人口学的変数に影響されます。
臨床医は、がん病変を早期に発見したり、前駆病変（異形成）を発見して悪性化する前に治療したりすれば、患者の生存率を向上させることができます。この目的のために、医療従事者は口腔癌の予防と早期発見に関するシステム全体の教育更新が有益であることが研究により示されています。

頭頸部扁平上皮癌の治療

治療は、口腔内の異形成（中等度および高度）、上皮内がん、および頭頸部扁平上皮癌の領域を外科的に切除することに限られます。外科的切除の範囲は腫瘍の大きさと位置に依存するため、罹患率と死亡率を減らすには早期発見が最も重要です。異形成を伴わない苔癬状線条の領域に対するレーザー切除は、病変が再発する可能性が高いので推奨されません。また、外科的手術によって正常な口腔内の構造が変化すると、通常機能が損なわれる可能性があります。

歯科症状

口腔白板症に加え、DC/TBD 患者は歯の発育に変化を示すことがあります。歯根が短く、歯根と歯冠の比率が悪いと、歯科修復に影響を及ぼすことがあります。歯根／歯冠比は非特異的な所見であり、通常、異なる人種、性別、歯列（上顎歯と下顎歯）間で異なります [46]。短い歯根は矯正歯科の治療計画を複雑にする可能性があり、補綴物の固定や歯の咀嚼力に対する能力を推定する際に考慮する必要があります。Atkinsonらによる17人のDC/TBD患者の研究では、歯根/歯冠比の低下が、評価可能な十分な歯の発育があった患者の75%に認められました[1]。
タウロドンティズムは臼歯部に発症し、歯髄室の垂直拡大や歯根の縮小が特徴です。これは乳児期に頻繁に見られるもので、いくつかの発育症候群に見られるものです。歯の露出部は目視では特徴的な異常がなく正常に見えるが、歯髄床と歯根のファーケーションが歯根に向かって先端側にずれていることがあります。
これは、歯根の形成と整形を担うHertwigの上皮性歯根鞘の不全や晩期侵襲から生じます。
Atkinsonらの研究では、軽度のタウロドンティズムが報告されています(レントゲン写真と評価可能な十分な歯の発育があった57％） [1]．タウロドンティズムの臨床的意義は、虫歯や歯科処置による歯髄露出のリスク増加、歯内療法の課題、そして根が短いため、上記のような補綴や矯正の問題があることです[47]。
その他、攻撃的な歯周病、歯牙減少、虫歯の増加、エナメル質の薄さなどの口腔内所見が報告されているが、DC/TBDが一般集団より多いという訳ではありません。

造血幹細胞移植後の口腔症状

HCTを受けたDC/TBD患者は、口腔GVHD、唾液量の減少（口腔乾燥症）、鵞口瘡（口腔カンジダ症）などの慢性疾患を発症することがあり、医学的管理が必要となる場合があります。幼少期（10歳未満）に移植された方は、永久歯の発育に障害をきたす可能性が高いです。HCTに関連する口腔内の問題は、慎重に管理することでかなりの程度、予防または最小化することができます。HCTを受ける患者のケアに経験豊富な歯科チームとのコンサルテーションは、治療開始前に完了しておく必要があります。

GVHD

口腔内GVHDの徴候や症状は、LPのような自己免疫疾患に類似しており、酸性食品やミント風味の歯磨き粉に対する口腔粘膜の過敏性として現れることがあります。また、粘膜潰瘍、紅斑、苔癬状の線条が見られることもあります。口腔GVHDの治療は、症状がある場合のみ推奨され、多くの場合、局所ステロイド洗浄剤またはクリーム、あるいは全身性免疫抑制剤で管理することが可能です。GVHDは唾液腺にも影響を及ぼし、口腔乾燥症を引き起こします。

口腔乾燥症

唾液は、口腔内の生態系、口腔咽頭および喉頭の恒常性、ならびに発声および嚥下機能において、多くの重要な機能を担っています。薬剤や口腔GVHDによって唾液が減少すると、歯の脱灰や虫歯、カンジダ症などの口腔内感染症のリスクが高まります。慢性的なドライマウスは、味覚の変化、会話困難、口臭、口腔内の痛み、咀嚼・嚥下困難などを引き起こし、最終的にはQOL（生活の質）を低下させることになります。唾液がなければ、歯の再石灰化は起こらず、歯質は徐々に軟化していきます。歯は曲がり、象牙質は破折して空洞化し、歯冠構造は支持根から破断してしまいます。
唾液腺機能が残存している患者さんでは、シュガーレスガムやトローチが唾液の分泌を促進することがあります。シュガーフリーのアイスキャンディー、氷、または氷水で口腔内を湿潤に保つことができます。全身性のシアロゲン製剤は、機能的な腺からの自然な唾液の産生を増加させることがあります。唾液腺を刺激するのに有効な薬には、ピロカルピン（サラジェン）、セビメリン（エボザック）、アネトールトリチオン（シアロール）、ベタネコール（ウレコリン）などがあります。オーラルバランスジェルのような唾液の代替品で、ある程度緩和できるかもしれません。唾液腺が機能していない場合、理想的な唾液の代用品は存在しません。
口腔乾燥による歯の脱灰とう蝕の予防のために、患者は1.1%の中性フッ化ナトリウムゲルを毎日（少なくとも5分間）、できればカスタムフィットするビニールトレイを使用して塗布する必要があります。この方法は、唾液分泌量が少ないために口腔内が乾燥している限り、毎日継続する必要があります。フッ化物トレーの使用を遵守できない、あるいは遵守したくない患者には、高活性フッ化物ブラシオンジェルや歯磨き粉を考慮することができます。
唾液の不足に伴う歯の損傷を防ぐために、口腔乾燥症の患者は口腔衛生への取り組みを強化し、糖分を多く含む食品や医薬品（ナイスタチンリンスやマイセレックス口腔トローチなど）を避ける必要があります。

鵞口瘡（がこうそう）／口腔カンジダ症

カンジダは、口腔内にもともと存在する酵母様真菌です。口腔乾燥症や口腔内細菌の異常（全身性抗生物質による）、ステロイド外用剤使用時に増殖することがあります。感染すると、粘膜表面にクリーム状の白い斑点ができ、拭き取ることができます。
口腔粘膜に限局して感受性の増加をすることもあります。口腔カンジダ症は、口角のひび割れや発赤として現れることもあります（口角炎）。
ナイスタチンリンスやクロトリマゾール（マイセレックス）経口トローチなどの抗酵母外用薬は糖度が高く、虫歯を促進する可能性があるため、口腔乾燥症の患者さんには一般的に避ける必要があります。これらの薬剤を使用している患者には、その危険性を警告し、それに応じて口腔衛生の努力を高めるべきです。アムホテリシンB（外用懸濁液［100mg/mL］1mLを1日4回まで使用可能）とフルコナゾールは有効な全身性抗真菌薬です。

歯の発育

小児がん生存者では、歯の異常が報告されています。これには、歯牙低形成または無形成、歯根発育不全、エナメル質低形成が含まれます。問題の重症度は、化学療法および放射線療法の実施時期に左右され、治療が3～5歳の間に行われた場合に最も大きな影響を受けます [48, 49] 。

臨床管理

虫歯ができる仕組みを理解することが、予防につながります。
DC/TBDがあるからといって、遺伝的にむし歯になりやすいわけではありません。食事、口腔内細菌（プラークを形成する）、唾液の質と量の減少などが関与しています。発酵性の食事性炭水化物がなければ、むし歯は進行しないことが示されています[50] 。すべての食餌性炭水化物は、ある程度まで発蝕性（虫歯の原因）であり、これは炭水化物を含む食品の組成だけでなく、それらが消費される順序や頻度にも影響されます。スクロースは最も発癌性が高いと思われ、その摂取頻度は摂取総量よりも重要である。さらに、固形糖は歯に付着しやすく、液状糖よりもむし歯になりやすいようです。
例えば、フルーツジュース、清涼飲料水に含まれるクエン酸、缶詰の梨やりんごなどの摂取による唾液のpHの低下（酸性化）も歯の表面の脱灰を促進する可能性があります [51] 。ある種の食品は保護的な役割があります。チェダーチーズ、定期的な牛乳の摂取、塩漬けピーナッツは、口腔内のアルカリ性を高めます。ココアには口腔内の酸性化を抑制する物質が含まれています。デンプン質、繊維質の食品は咀嚼を必要とし、唾液を刺激してプラークのpHをより中性に保つことで虫歯の発生を抑制する可能性があります。ポリオール（炭素数6のソルビトールおよび炭素数5のキシリトールを含む糖アルコール）は、キシリトールは口腔内細菌によって代謝されないため、非カリ原性で、おそらく抗カリ原性でもあります [52, 53]。
唾液の組成と流出速度は、いくつかの方法で虫歯の発生に影響を与えます。唾液は、歯の表面や齲蝕病巣に見られる細菌の酸の副生成物を中和する緩衝剤として作用します。唾液に含まれる高濃度のカルシウムとリン、低濃度のフッ化物は、初期むし歯病巣の再石灰化を促進し、むし歯抵抗性の表面エナメル質を形成すると考えられます[54]。唾液には、リゾチーム、ラクトフェリン、分泌型免疫グロブリンなど、潜在的に静菌作用をもつ物質も含まれており、むし歯菌の代謝と増殖を抑制する可能性があります［55～57］。
唾液量の減少は、抗うつ薬、抗不安薬、抗ヒスタミン薬などの様々な薬剤の副作用であるか、移植後の口腔GVHDの構成要素である可能性があります。ドライマウスは、虫歯の発生を促進する可能性があり、口腔衛生への取り組みを大幅に強化する必要があります。患者さんは、一般歯科医や歯科衛生士と協力して、虫歯を予防するための戦略を立てる必要があります。
フッ化物は、根面および表面う蝕に対して保護効果を示す最も効果的な食事成分です。そのメカニズムはよく分かっていないが、エナメル質と象牙質における存在と、歯の初期脱灰領域の再石灰化を促進する役割と推定されることに関連していると考えられています[58]。抗菌作用を発揮することにより、虫歯の原因となる口腔内細菌を抑制します[59]。
一般的な衛生習慣として、フッ素入り歯磨き粉で1日2～3回歯を磨き、最低でも1日1回フロスを使用することが、虫歯予防に効果的であるとされています。歯科医師によっては、口腔疾患を減らすために、処方された強度のフッ素入り歯磨き粉や抗菌性の洗口液の使用を推奨しています。口腔内の病変を監視し、重大な虫歯や歯周病の発生を予防するために、年2回の歯科検診とクリーニングが推奨されています。血小板数や白血球の値が低い場合には、通常の歯科治療の際に注意が必要な場合があります。

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