先天性角化不全症

17.消化管(胃腸)症状

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概要

テロメア生物学的障害（TBD）は、皮膚や骨髄を含む急速に分裂する組織に影響を与えます。消化管は、口から直腸までの管状の構造物（食道、胃、腸など）を指します。これらの構造物の上皮は、回転率の高い区画であり、TBDの疾患部位である可能性もあります。
TBDにおける消化管疾患の浸透性は不完全であり、その有病率も様々です。小児を中心としたコホートでは、消化管疾患は個体の約16%に影響を及ぼすと推定されています。食道狭窄、主に小腸を侵す腸疾患、主に結腸を侵す腸炎です。後者は主に乳幼児が罹患します。消化管の血管障害に関連する消化管出血については、第16章血管合併症で別途解説します。

食道狭窄症

プレゼンテーション

食道狭窄は食道が狭くなり、嚥下に支障をきたす可能性があります。食道狭窄は先天性角化不全症にみられる内腔狭窄病変の一例です。涙道狭窄や尿道狭窄も起こる可能性があります（第7章 眼科症状および第20章 泌尿器科合併症参照）。DCにおける食道狭窄の有病率は不明ですが、報告されている患者の多くは古典的な粘膜皮膚症状を有する小児です。食道狭窄が重症で先天性の場合、生後すぐに哺乳不良、逆流、成長障害として食道狭窄が現れることがあります。年長児や成人では、咀嚼の徹底や選択的な食物回避などの適応機構が発達することがあります。これは、狭窄が時間の経過とともに進行するためかもしれません。いずれにせよ、慢性的な症例では症状を引き出すために、幼児では高い疑い指数、高齢者や成人では明確で詳細な嚥下歴が必要となることが多いです。狭窄に加えて、食道網（食道の内側にできる薄い膜）やSchatzkiリング（胃に最も近い食道端にできる円形の粘膜組織の帯）がDCやその他の未定疾患に報告されています。

診断と治療

食道狭窄の初期評価として理想的なのは、シネ・エソファグラム（ビデオ造影による嚥下検査）です。これは通常、言語療法士の指導のもとで行われます。この検査は、微妙な嚥下障害を見逃す可能性のある静的バリウム嚥下検査よりも望ましい検査です。これらの診断検査では、輪状咽頭や食道近位部がDCの狭窄部位となることが多いため、徹底的かつ重点的に評価する必要があります。

狭窄部位が特定されたら、診断を確定し、治療的拡張術を進めるために内視鏡評価が必要です。この時点で、頭頸部扁平上皮癌を含む他の閉塞の原因を除外することもできます。閉塞が近位にある場合は、食道を専門とする消化器内科医（食道科医）や耳鼻咽喉科医の意見を聞くことが重要でしょう。狭窄は時に重症化することがあり、そのような場合、症状のある成人の拡張術には小児用内視鏡装置が必要になることがあります。
食道拡張術が完了すれば、症状はかなり緩和されます。しかし、症状が再発した場合には、複数回の拡張術が必要になることがあり、いくつかの症例で成功しています。

腸疾患

プレゼンテーション

腸疾患は、多くの場合、微妙で慢性的な訴えを呈します。症状には、吐き気、早期満腹感、非特異的な腹痛、食物不耐性、体重増加困難、下痢、および食物アレルギーが含まれることがあります。極端な例では、成長不全を呈することもあります。TBD関連腸症状は、ほとんどの場合、生命を脅かすことはないものの、重大な病的状態を引き起こす可能性があります。症状は過敏性腸症候群の症状と重なることが多く、以下に概説するように病理所見は斑状で、局所生検では見逃されることがあるため、その正確な有病率は不明です。

診断と治療

発症が比較的最近の場合は、感染症や悪性腫瘍などの他の病態を除外した診断的ワークアップを行う必要があります。これには、肉眼的病理所見がない場合でも、検査評価、近位小腸の生検を伴う上部内視鏡検査、生検を伴う結腸内視鏡検査が含まれることがあります。
専門病理医がこれらの検体を検討し、微妙な所見を評価する必要がある場合があります。

病理組織学的には、上皮内リンパ球減少、絨毛の萎縮、アポトーシスの亢進などが認められることがあります。これらの所見は非特異的であり、他の腸疾患の中でもセリアック病で見られるものです。
罹患者は、症状に応じて自発的に食事を調整し、症状を自己治療しているケースもあります。セリアック病の診断基準を満たさない患者でも、グルテンフリーの食事で症状が改善することがあるという臨床上の逸話があります。重症例では、体重減少や吸収不良が起こることがあり、積極的な栄養サポートが必要となります。非経口（静脈）栄養が処方されているが、栄養リハビリを達成するための成功の程度はさまざまです。

TBDsの患者は、固形臓器または造血細胞移植後に腸症を発症することがあります。これは、移植準備レジメン、免疫抑制剤、または移植片対宿主病が関係している可能性があります。腸症が薬物（例えば、ミコフェノール酸モフェチル）によって悪化している場合には、原因となる薬物を中止することが必要です[2] 。治療計画を立てるには、多職種による評価とテロメアに関連した病理組織学に精通していることが理想的です。

腸炎

プレゼンテーション

腸炎は、重篤で生命を脅かす未熟児の消化器系合併症であり、一般に乳幼児に限定されます。特にHoyeraal-Hreidarsson (HH)症候群に多くみられ、その初期症状および特徴的な症状のひとつです。腸炎は、腹痛、成長障害、血性下痢が特徴です。場合によっては、菌血症、敗血症、腸管穿孔を起こすことがあります。TBD関連腸炎の特徴は、炎症性腸疾患（IBD）、特に潰瘍性大腸炎の特徴と重なります。実際、TBDに関連する同じ遺伝子のいくつかは、超早期発症IBD [3] の発症にも関与しています。このIBDは、ほとんどのIBD患者さんに見られる複雑な遺伝的パターンとは異なり、単原性の基盤があるまれなサブセットです。この疾患の病態生理は、上皮内在性の欠陥と、B細胞を含む重度の免疫系異常を反映していると思われます。

診断と治療

腸炎の診断は臨床的なもので、患者の年齢と症状に基づいて行われます。大腸内視鏡検査では、粘膜の破砕、腺の脱落、炎症がしばしば認められます。治療は、腸の安静、抗生物質、栄養補給などの支持的なものです。多くの場合、非経口栄養剤が処方されます。腸管穿孔の場合は、外科的介入が必要です。IBDに使用される免疫抑制療法がこのような状況で有用かどうかは不明であり、HHの患者さんには内在性の免疫障害があるため、免疫抑制剤（例えば、TNF-α阻害剤）を投与することの潜在的リスクがある可能性があります。造血細胞移植による免疫再構成は、腸炎を起こしたHHやDCの小児に行われているが、この消化管合併症を完全に元に戻すことが可能かどうかは、筆者らのこれまでの経験では不明です。全体として、この病態は重症化すると予後不良となる可能性があります。

謝辞

本章の前バージョンの共著者であるNaudia Jonassaint博士に謝意を表します。

参考文献

  1. Jonassaint NL, Guo N, Califano JA, Montgomery EA, and Armanios M. The gastrointestinal manifestations of telomere-mediated disease. Aging cell. 2013;12(2):319-23.
  2. Silhan LL, Shah PD, Chambers DC, Snyder LD, Riise GC, Wagner CL, Hellstrom-Lindberg E, Orens JB, Mewton JF, Danoff SK, Arcasoy MO, and Armanios M. Lung transplantation in telomerase mutation carriers with pulmonary fibrosis. Eur Respir J. 2014;44(1):178-87.
  3. Ziv A, Werner L, Konnikova L, Awad A, Jeske T, Hastreiter M, Mitsialis V, Stauber T, Wall S, Kotlarz D, Klein C, Snapper SB, Tzfati Y, Weiss B, Somech R, Shouval DS. An RTEL1 Mutation Links to Infantile-Onset Ulcerative Colitis and Severe Immunodeficiency. J Clin Immunol. 2020 Oct;40(7):1010-1019.

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8.歯科と口腔内合併症

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概要

先天性角化不全症（DC）および関連するテロメア生物学的疾患（TBDs）の口腔症状は、白板症と永久歯の発育異常（歯根／歯冠比の低下と軽度タウロドンティズム（垂直方向に拡大した歯髄室と短い歯根））を特徴とします [1]．幼少期に造血細胞移植を受けた人は、歯の発育障害に加え、慢性口腔移植片対宿主病（GVHD）、唾液量の減少（口腔乾燥）、鵞口瘡（口腔カンジダ症）を発症しやすく、それぞれ内科的管理が必要です。

口腔白板症

DC/TBDsに伴う口腔白板症は、臨床的には不均一な粘膜病変として現れ、小児期から成人期まで、どの年齢でも発症する可能性があります。舌背（上部）、頬粘膜（頬の内側）、口蓋（口の中の天井）、歯肉（歯茎）に局在することが多く、病変は細かい網目状または斑状の白色領域として現れ、周辺に紅斑（赤み）を伴うか伴わない場合があります。臨床症状は個人差があり、口腔内の徴候や症状は異なる速度で進行します。DC/TBDにおける口腔白板症の臨床的および病理組織学的特徴についてはほとんどわかっていませんが、頭頸部扁平上皮癌（HNSCC）の発症リスク上昇に寄与していると考えられています。

頭頸部扁平上皮癌

全世界で毎年約660,000例の頭頸部扁平上皮癌が発生し、そのうち54,000例は米国の人々である [2, 3]。一般集団における頭頸部扁平上皮癌の危険因子には、発癌物質への曝露、特にタバコの喫煙とアルコール摂取、ヒトパピローマウイルス（HPV）の高リスク型への感染、およびDC/TBDのような遺伝的素因が含まれます。
頭頸部扁平上皮癌は、分子レベルでも臨床レベルでも異質な疾患と考えられており、少なくとも2つの遺伝子サブクラスが存在します。HPV陽性腫瘍とHPV陰性腫瘍です[4]。診断と治療の進歩にもかかわらず、頭頸部扁平上皮癌の5年生存率は依然として約50％です [5, 6]。頭頸部扁平上皮癌を発症した患者のほとんどは、がん発症前に臨床的に目に見える前悪性口腔病変（異形成）を有していました。口腔異形成/頭頸部扁平上皮癌の早期診断と外科的管理は、患者の合併症を減らすために極めて重要です。
口腔白板症自体は一般集団では珍しくなく、有病率は1％未満から5％以上と推定されています[7-10]。その悪性化率
、扁平上皮癌への悪性化の割合は、ほぼゼロから1～30年で約20％まで様々です [11-13]。
DC/TBDを有する個体は、がんを発症するリスクが非常に高いとされています。具体的には、DC/TBDでは、一般集団と比較して、がんの比率（O/E）が4倍となっています（第9章 固形がんを参照）。DC/TBDで最も一般的な固形腫瘍の40%は頭頸部扁平上皮癌であることが判明し、舌癌のO/E比が約216倍となったこともその一例です[14]。骨髄不全がDC/TBDの死亡の主因であり続ける一方で、これらの数字は、頭頸部扁平上皮癌から生じる死亡の高いリスクを示唆しています。
非均質な口腔白板症は、均質なものに比べて悪性化のリスクが高いことが示唆されています。しかし、どの口腔病変が癌に変化し、どの病変が癌に変化しないかを識別する信頼できる方法はありません [15]。臨床マーカー［16］、組織マーカー［17］、分子マーカー［18、19］は、個々の患者のがん化リスクを評価するのに役立つ可能性がありますが、現在のところ、DC/TBD患者や一般集団における悪性転化の証拠に基づく、臨床的に有用な予測因子は存在しません。

口腔扁平苔癬

扁平紅色苔癬（LP）は、病因不明の自己免疫性T細胞介在性粘膜皮膚炎症性疾患です[23]。一般人口の約1％、30～60歳の女性に多く発症し [24] 、口腔粘膜、性器、および皮膚を侵すことがあります。口腔扁平苔癬（OLP）とDC/TBDに伴う口腔病変の臨床症状は同一です。
DC/TBDの口腔白板症と同様に、OLPの臨床的特徴や病態は様々です。最も一般的なタイプ（網状）は、頬粘膜、歯肉または舌に両側性に存在するレース状の白色線条を特徴とします。OLPのびらん型（赤色または潰瘍化）、萎縮型、およびプラーク型は、網状型よりも悪性度が高いと考えられており、おそらく慢性炎症が原因と考えられます。網状型OLPは無症状であることが多いが、萎縮型および潰瘍型は、灼熱感から激しい、止まらない口腔内の痛みまでの症状を引き起こすことがあります[25, 26]。
世界保健機関（WHO）は、OLPを一般人口における前癌病と分類しています。しかし、この呼称には議論の余地があります。一般集団における悪性化の頻度は、0.4％から6％以上であることが分かっています［8、9］。OLP病変の1～5％が口腔扁平上皮癌（SCC）へと悪性転化します [27-30]。一般集団における外陰部扁平苔癬病変の1～3％が扁平上皮癌に進展する可能性があり [31, 32]、一方、陰茎病変のわずかだが未知の割合が悪性転化します [33, 34]。いくつかの疾患では、慢性炎症が口腔粘膜の悪性転化の促進に重要な役割を演じているようです。異形成を伴うOLPとDC/TBD患者の口腔内病変の両方が、頭頸部扁平上皮癌への転移率が通常より高いことと同時に、慢性炎症の証拠を示しています。したがって、形成不全を伴うOLPは、DC/TBDに伴う高い口腔悪性化率を研究するための特徴的な疾患モデルとして役立つ可能性があります。

NCI コホート研究

米国国立がん研究所（NCI）の遺伝性骨髄不全症候群のコホート研究（02-C-0052）では、2003年9月から2012年6月にかけて、44人のDC/TBDを評価し、詳細な口腔内検査、X線写真、臨床写真を掲載しました。口腔内白板症の全有病率は64％でした。小児75％、成人50％で、最年少は3歳、最年長は53歳でした。口腔白板症の93％は舌背に限局していました（乳頭萎縮を伴う斑状および網状苔癬状の白色病変）．舌病変を有する者のうち，26名中20名（77％）が乳頭萎縮を有していました．検査時に口腔内潰瘍があったのは7名のみで，紅斑を伴っていたのはごく少数でした。DC/TBD関連口腔病変に伴う口腔症状の有無は不明であるが、過少報告である可能性があります。
本研究で評価した44人中32人に5つのDC/TBD関連遺伝子のバリアントが同定されました。WRAP53、DKC1、TERC、TINF2、およびTERTです。残りの患者さんには、遺伝的な病気の原因はわかりませんでした。DKC1変異体を持つ患者の90％（9/10）が口腔内病変を有していたが、TERT変異体を持つ患者の17％（1/6）だけが口腔内白板症の発症と特定のDC/TBD遺伝子変異の間に関連性があることが示唆されました。

NCIコホートで評価された8人の被験者は、複数の口腔内生検を受け、病理組織学的結果は良性、慢性炎症、化膿性肉芽腫、過角化から中程度の異形成および頭頸部扁平上皮癌に及んでいます。

臨床的意義：患者

DC/TBDの口腔白板症は、異常に若い年齢で発症し、外観と部位に特徴がある。ほとんどの白板症は無症状であるため、治療の必要性は主に病変の前癌性によって判断され、これは組織生検によってのみ決定されます。口腔内病変のある部位が口腔癌に変化することがありますが、DC/TBDにおいてその進行がどのようなものであるかは現在のところ不明です。口腔内異形成および頭頸部扁平上皮癌の早期診断と外科的管理は、罹患率を下げるために非常に重要です。
したがって、DC/TBDの患者さんには、6～12ヵ月ごとの耳鼻科医（耳鼻咽喉科医、ENT）の評価に加えて、歯科医または歯科専門医（口腔内科医または口腔顎顔面外科医）が6ヵ月ごとに口腔病変の有無をスクリーニングすることが推奨されます。臨床的な適応があれば、フォローアップの頻度は2ヶ月ごとの口腔内病変の視診にしても良いです。
後中咽頭を可視化するために、10 歳から光ファイバー検査が推奨されます。組織学的に口腔内異形成が確認された場合、あるいは口腔癌の既往がある場合は、経過観察の頻度を増やします。口腔内病変の進行を追跡するために、臨床写真を縦断的に撮影することが推奨されます。持続する口腔内病変は，臨床的に適切であれば生検を受けるべきです。前癌の組織学的診断がない場合、口腔内病変の外科的切除は推奨されません。
DC/TBDに伴う口腔白板症は、口腔扁平苔癬と外観が類似しています。症状がある場合、舌や頬粘膜の潰瘍として現れ、2週間以内に治癒しないか、時間の経過とともに再発することがある。
潰瘍性口腔扁平苔癬の管理に使用される局所ステロイドは、DC/TBDの口腔内潰瘍の大きさと期間の短縮に有用であり、フルオシノニド、デキサメタゾンリンス0.5mg/5mL、クロベタゾールクリームまたは軟膏（0.05%）などが含まれることがあります。塗布の頻度は、処方者が決定する必要があります。関連する痛みは、主に局所麻酔薬によって管理される。DC/TBDの症候性口腔白板症の治療により、悪性転化のリスクが変化するかどうかは不明です。

臨床的意義：臨床医

一般集団にみられる病変との関連では、DC/TBD の口腔白板症は、50 歳未満で、喫煙や飲酒などの危険因子がない患者に発生する傾向があります。白板症はDC/TBDの最初の症状であり、通常の歯科検診や内科検診で容易に確認することができます。
口腔癌診断の標準方法は、組織学的評価を伴う組織生検ですが、早期発見に役立つ補助的な臨床診断ツールとして、トルイジンブルー色素（TB）および蛍光可視化画像システムがあります。

トルイジンブルー

チアジン系メタクロマチック色素の一種。これらの染料はDNAに結合し、水とアルコールに部分的に溶けます。理論的には、異形成細胞や悪性細胞は正常細胞よりも核酸含有量が多いため、疑わしい病変をこの色素で染色することにより、粘膜の変化を認識することができます。1980年代初頭から使用され、TB色素を取り込む病変は口腔癌になる可能性が6倍高い[35]。TB検査は、感度が高い（97.8％-93.5％）ようですが、主に偽陽性結果が多いため、特異度は低い（73.3％-92.9％）ようです［36、37］。TBはOLPやOSCCの同定に有用であることが単施設および多施設共同研究で示されており、病変の辺縁に関する情報を提供できるため、生検部位の選択に役立ちます [38-42]。
最近、TB染色病変の分子生物学的研究により、癌とLOH（loss of heterozygosity）の間の関連性が示されました。この概念は、頭頸部癌や異形成で頻繁に失われることが知られている染色体の領域（例えば、3p、17p、9p）の欠失を指します。LOHは口腔癌の発生初期に起こるが、このような欠損のパターンが進行のリスクを予測することがでます。TB色素で陽性に染色された口腔病変は、LOHを有する可能性が非常に高い[35, 43]。異形成DC/TBD病変におけるLOHは評価されていません。

組織内蛍光法

肺、子宮、子宮頸部、皮膚などの前がん病変のスクリーニングや診断に自家蛍光が有用であることは、よく知られています。この10年間で、ベルスコープR（LEDDental社、カナダ、ブリティッシュ・コロンビア州、ホワイトロック）を含む、口腔粘膜を検査するための自家蛍光技術がいくつか開発されました。この技術は、米国食品医薬品局およびカナダ保健省が承認したもので、青色/紫色光（400～460nm）を用いて口腔内組織を照射するものです。この口腔内組織を光フィルターを通して可視化すると、正常な組織は淡い緑色に見え、異常な組織は「蛍光の消失」が起こり、濃い茶色または黒色に見えます。TBと同様に、自家蛍光は組織生検部位の選択や外科的断端の可視化に役立つことがあります[44, 45]。
頭頸部扁平上皮癌の診断時の臨床病期が口腔がん患者における再発および死亡の最も重要な予測因子であるという一般的なコンセンサスが存在します。診断までの時間は、特に社会経済的地位の低い患者において、医療を受けられないために患者が医療専門家に相談するのを嫌がるなど、複数の臨床的および社会人口学的変数に影響されます。
臨床医は、がん病変を早期に発見したり、前駆病変（異形成）を発見して悪性化する前に治療したりすれば、患者の生存率を向上させることができます。この目的のために、医療従事者は口腔癌の予防と早期発見に関するシステム全体の教育更新が有益であることが研究により示されています。

頭頸部扁平上皮癌の治療

治療は、口腔内の異形成（中等度および高度）、上皮内がん、および頭頸部扁平上皮癌の領域を外科的に切除することに限られます。外科的切除の範囲は腫瘍の大きさと位置に依存するため、罹患率と死亡率を減らすには早期発見が最も重要です。異形成を伴わない苔癬状線条の領域に対するレーザー切除は、病変が再発する可能性が高いので推奨されません。また、外科的手術によって正常な口腔内の構造が変化すると、通常機能が損なわれる可能性があります。

歯科症状

口腔白板症に加え、DC/TBD 患者は歯の発育に変化を示すことがあります。歯根が短く、歯根と歯冠の比率が悪いと、歯科修復に影響を及ぼすことがあります。歯根／歯冠比は非特異的な所見であり、通常、異なる人種、性別、歯列（上顎歯と下顎歯）間で異なります [46]。短い歯根は矯正歯科の治療計画を複雑にする可能性があり、補綴物の固定や歯の咀嚼力に対する能力を推定する際に考慮する必要があります。Atkinsonらによる17人のDC/TBD患者の研究では、歯根/歯冠比の低下が、評価可能な十分な歯の発育があった患者の75%に認められました[1]。
タウロドンティズムは臼歯部に発症し、歯髄室の垂直拡大や歯根の縮小が特徴です。これは乳児期に頻繁に見られるもので、いくつかの発育症候群に見られるものです。歯の露出部は目視では特徴的な異常がなく正常に見えるが、歯髄床と歯根のファーケーションが歯根に向かって先端側にずれていることがあります。
これは、歯根の形成と整形を担うHertwigの上皮性歯根鞘の不全や晩期侵襲から生じます。
Atkinsonらの研究では、軽度のタウロドンティズムが報告されています(レントゲン写真と評価可能な十分な歯の発育があった57％） [1]．タウロドンティズムの臨床的意義は、虫歯や歯科処置による歯髄露出のリスク増加、歯内療法の課題、そして根が短いため、上記のような補綴や矯正の問題があることです[47]。
その他、攻撃的な歯周病、歯牙減少、虫歯の増加、エナメル質の薄さなどの口腔内所見が報告されているが、DC/TBDが一般集団より多いという訳ではありません。

造血幹細胞移植後の口腔症状

HCTを受けたDC/TBD患者は、口腔GVHD、唾液量の減少（口腔乾燥症）、鵞口瘡（口腔カンジダ症）などの慢性疾患を発症することがあり、医学的管理が必要となる場合があります。幼少期（10歳未満）に移植された方は、永久歯の発育に障害をきたす可能性が高いです。HCTに関連する口腔内の問題は、慎重に管理することでかなりの程度、予防または最小化することができます。HCTを受ける患者のケアに経験豊富な歯科チームとのコンサルテーションは、治療開始前に完了しておく必要があります。

GVHD

口腔内GVHDの徴候や症状は、LPのような自己免疫疾患に類似しており、酸性食品やミント風味の歯磨き粉に対する口腔粘膜の過敏性として現れることがあります。また、粘膜潰瘍、紅斑、苔癬状の線条が見られることもあります。口腔GVHDの治療は、症状がある場合のみ推奨され、多くの場合、局所ステロイド洗浄剤またはクリーム、あるいは全身性免疫抑制剤で管理することが可能です。GVHDは唾液腺にも影響を及ぼし、口腔乾燥症を引き起こします。

口腔乾燥症

唾液は、口腔内の生態系、口腔咽頭および喉頭の恒常性、ならびに発声および嚥下機能において、多くの重要な機能を担っています。薬剤や口腔GVHDによって唾液が減少すると、歯の脱灰や虫歯、カンジダ症などの口腔内感染症のリスクが高まります。慢性的なドライマウスは、味覚の変化、会話困難、口臭、口腔内の痛み、咀嚼・嚥下困難などを引き起こし、最終的にはQOL（生活の質）を低下させることになります。唾液がなければ、歯の再石灰化は起こらず、歯質は徐々に軟化していきます。歯は曲がり、象牙質は破折して空洞化し、歯冠構造は支持根から破断してしまいます。
唾液腺機能が残存している患者さんでは、シュガーレスガムやトローチが唾液の分泌を促進することがあります。シュガーフリーのアイスキャンディー、氷、または氷水で口腔内を湿潤に保つことができます。全身性のシアロゲン製剤は、機能的な腺からの自然な唾液の産生を増加させることがあります。唾液腺を刺激するのに有効な薬には、ピロカルピン（サラジェン）、セビメリン（エボザック）、アネトールトリチオン（シアロール）、ベタネコール（ウレコリン）などがあります。オーラルバランスジェルのような唾液の代替品で、ある程度緩和できるかもしれません。唾液腺が機能していない場合、理想的な唾液の代用品は存在しません。
口腔乾燥による歯の脱灰とう蝕の予防のために、患者は1.1%の中性フッ化ナトリウムゲルを毎日（少なくとも5分間）、できればカスタムフィットするビニールトレイを使用して塗布する必要があります。この方法は、唾液分泌量が少ないために口腔内が乾燥している限り、毎日継続する必要があります。フッ化物トレーの使用を遵守できない、あるいは遵守したくない患者には、高活性フッ化物ブラシオンジェルや歯磨き粉を考慮することができます。
唾液の不足に伴う歯の損傷を防ぐために、口腔乾燥症の患者は口腔衛生への取り組みを強化し、糖分を多く含む食品や医薬品（ナイスタチンリンスやマイセレックス口腔トローチなど）を避ける必要があります。

鵞口瘡（がこうそう）／口腔カンジダ症

カンジダは、口腔内にもともと存在する酵母様真菌です。口腔乾燥症や口腔内細菌の異常（全身性抗生物質による）、ステロイド外用剤使用時に増殖することがあります。感染すると、粘膜表面にクリーム状の白い斑点ができ、拭き取ることができます。
口腔粘膜に限局して感受性の増加をすることもあります。口腔カンジダ症は、口角のひび割れや発赤として現れることもあります（口角炎）。
ナイスタチンリンスやクロトリマゾール（マイセレックス）経口トローチなどの抗酵母外用薬は糖度が高く、虫歯を促進する可能性があるため、口腔乾燥症の患者さんには一般的に避ける必要があります。これらの薬剤を使用している患者には、その危険性を警告し、それに応じて口腔衛生の努力を高めるべきです。アムホテリシンB（外用懸濁液［100mg/mL］1mLを1日4回まで使用可能）とフルコナゾールは有効な全身性抗真菌薬です。

歯の発育

小児がん生存者では、歯の異常が報告されています。これには、歯牙低形成または無形成、歯根発育不全、エナメル質低形成が含まれます。問題の重症度は、化学療法および放射線療法の実施時期に左右され、治療が3～5歳の間に行われた場合に最も大きな影響を受けます [48, 49] 。

臨床管理

虫歯ができる仕組みを理解することが、予防につながります。
DC/TBDがあるからといって、遺伝的にむし歯になりやすいわけではありません。食事、口腔内細菌（プラークを形成する）、唾液の質と量の減少などが関与しています。発酵性の食事性炭水化物がなければ、むし歯は進行しないことが示されています[50] 。すべての食餌性炭水化物は、ある程度まで発蝕性（虫歯の原因）であり、これは炭水化物を含む食品の組成だけでなく、それらが消費される順序や頻度にも影響されます。スクロースは最も発癌性が高いと思われ、その摂取頻度は摂取総量よりも重要である。さらに、固形糖は歯に付着しやすく、液状糖よりもむし歯になりやすいようです。
例えば、フルーツジュース、清涼飲料水に含まれるクエン酸、缶詰の梨やりんごなどの摂取による唾液のpHの低下（酸性化）も歯の表面の脱灰を促進する可能性があります [51] 。ある種の食品は保護的な役割があります。チェダーチーズ、定期的な牛乳の摂取、塩漬けピーナッツは、口腔内のアルカリ性を高めます。ココアには口腔内の酸性化を抑制する物質が含まれています。デンプン質、繊維質の食品は咀嚼を必要とし、唾液を刺激してプラークのpHをより中性に保つことで虫歯の発生を抑制する可能性があります。ポリオール（炭素数6のソルビトールおよび炭素数5のキシリトールを含む糖アルコール）は、キシリトールは口腔内細菌によって代謝されないため、非カリ原性で、おそらく抗カリ原性でもあります [52, 53]。
唾液の組成と流出速度は、いくつかの方法で虫歯の発生に影響を与えます。唾液は、歯の表面や齲蝕病巣に見られる細菌の酸の副生成物を中和する緩衝剤として作用します。唾液に含まれる高濃度のカルシウムとリン、低濃度のフッ化物は、初期むし歯病巣の再石灰化を促進し、むし歯抵抗性の表面エナメル質を形成すると考えられます[54]。唾液には、リゾチーム、ラクトフェリン、分泌型免疫グロブリンなど、潜在的に静菌作用をもつ物質も含まれており、むし歯菌の代謝と増殖を抑制する可能性があります［55～57］。
唾液量の減少は、抗うつ薬、抗不安薬、抗ヒスタミン薬などの様々な薬剤の副作用であるか、移植後の口腔GVHDの構成要素である可能性があります。ドライマウスは、虫歯の発生を促進する可能性があり、口腔衛生への取り組みを大幅に強化する必要があります。患者さんは、一般歯科医や歯科衛生士と協力して、虫歯を予防するための戦略を立てる必要があります。
フッ化物は、根面および表面う蝕に対して保護効果を示す最も効果的な食事成分です。そのメカニズムはよく分かっていないが、エナメル質と象牙質における存在と、歯の初期脱灰領域の再石灰化を促進する役割と推定されることに関連していると考えられています[58]。抗菌作用を発揮することにより、虫歯の原因となる口腔内細菌を抑制します[59]。
一般的な衛生習慣として、フッ素入り歯磨き粉で1日2～3回歯を磨き、最低でも1日1回フロスを使用することが、虫歯予防に効果的であるとされています。歯科医師によっては、口腔疾患を減らすために、処方された強度のフッ素入り歯磨き粉や抗菌性の洗口液の使用を推奨しています。口腔内の病変を監視し、重大な虫歯や歯周病の発生を予防するために、年2回の歯科検診とクリーニングが推奨されています。血小板数や白血球の値が低い場合には、通常の歯科治療の際に注意が必要な場合があります。

参考文献

  1. Atkinson JC, Harvey KE, Domingo DL, Trujillo MI, Guadagnini JP, Gollins S, Giri N, Hart TC and Alter BP. Oral and dental phenotype of dyskeratosis congenita. Oral Diseases 2008;14(5):419-427.
  2. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209-249.
  3. American Cancer Society. Facts & Figures 2021. American Cancer Society. Atlanta, GA 2021
  4. Ragin CC, Taioli E. Survival of squamous cell carcinoma of the head and neck in relation to human papillomavirus infection: review and meta-analysis. Int J Cancer. 2007;121(8):1813-1820.
  5. Ferlay J, Autier P, Boniol M, Heanue M, Colombet M, Boyle P. Estimates of the cancer incidence and mortality in Europe in 2006. Ann Oncol. 2007;18(3):581-592.
    142
    Telomere Biology Disorders Diagnosis and Management Guidelines, 2nd Edition, available at teamtelomere.org
  6. Leemans CR, Braakhuis BJ, Brakenhoff RH. The molecular biology of head and neck cancer. Nat Rev Cancer. 2011;11(1):9-22.
  7. Axéll T. Occurrence of leukoplakia and some other oral white lesions among 20,333 adult Swedish people. Community Dent Oral Epidemiol. 1987;15(1):46-51.
  8. Bouquot JE, Gorlin RJ. Leukoplakia, lichen planus, and other oral keratoses in 23,616 white Americans over the age of 35 years. Oral Surg Oral Med Oral Pathol. 1986;61(4):373-381.
  9. Ikeda N, Ishii T, Iida S, Kawai T. Epidemiological study of oral leukoplakia based on mass screening for oral mucosal diseases in a selected Japanese population. Community Dent Oral Epidemiol. 1991;19(3):160-163.
  10. Reichart PA, Kohn H. Prevalence of oral leukoplakia in 1000 Berliners. Oral Dis. 1996;2(4):291-294. doi:10.1111/j.1601-
  11. Lind PO. Malignant transformation in oral leukoplakia. Scand J Dent Res. 1987;95(6):449-455.
  1. Schepman KP, van der Meij EH, Smeele LE, van der Waal I. Malignant transformation of oral leukoplakia: a follow-up study of a hospital-based population of 166 patients with oral leukoplakia from The Netherlands. Oral Oncol. 1998;34(4):270-275.
  2. Silverman S Jr, Gorsky M, Lozada F. Oral leukoplakia and malignant transformation. A follow-up study of 257 patients. Cancer. 1984;53(3):563-568.
  3. Alter BP, Giri N, Savage SA, Rosenberg PS. Cancer in the National Cancer Institute inherited bone marrow failure syndrome cohort after fifteen years of follow-up. Haematologica. 2018;103(1):30-39.
  4. Warnakulasuriya S. Lack of molecular markers to predict malignant potential of oral precancer. J Pathol. 2000;190(4):407-409.
  5. Zhang L, Cheung KJ Jr, Lam WL, et al. Increased genetic damage in oral leukoplakia from high risk sites: potential impact on staging and clinical management. Cancer. 2001;91(11):2148-2155.
  6. Chaturvedi AK, Udaltsova N, Engels EA, Katzel JA, Yanik EL, Katki HA, Lingen MW, Silverberg MJ. Oral Leukoplakia and Risk of Progression to Oral Cancer: A Population-Based Cohort Study. J Natl Cancer Inst. 2020 Oct 1;112(10):1047-1054.
  1. Rosin MP, Lam WL, Poh C, et al. 3p14 and 9p21 loss is a simple tool for predicting second oral malignancy at previously treated oral cancer sites. Cancer Res. 2002;62(22):6447-6450.
  2. Zhang L, Poh CF, Williams M, et al. Loss of heterozygosity (LOH) profiles–validated risk predictors for progression to oral cancer. Cancer Prev Res (Phila). 2012;5(9):1081-1089.
  3. Balkwill F, Mantovani A. Inflammation and cancer: back to Virchow? Lancet. 2001;357(9255):539-545.
  4. Koetz K, Bryl E, Spickschen K, O’Fallon WM, Goronzy JJ, Weyand CM. T cell homeostasis in patients with rheumatoid arthritis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000;97(16):9203-9208.
  5. Wentzensen IM, Mirabello L, Pfeiffer RM, Savage SA. The association of telomere length and cancer: a meta-analysis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2011;20(6):1238-1250.
  6. Rodríguez-Núñez I, Blanco-Carrión A, García AG, Rey JG. Peripheral T-cell subsets in patients with reticular and atrophic-erosive oral lichen planus. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2001;91(2):180-188.
  7. McCartan BE, Healy CM. The reported prevalence of oral lichen planus: a review and critique. J Oral Pathol Med. 2008;37(8):447-453.
  8. Carrozzo M, Gandolfo S. The management of oral lichen planus. Oral Dis. 1999;5(3):196-205.
  9. Eisen D. The clinical features, malignant potential, and systemic associations of oral lichen planus: a study of 723 patients. J Am Acad Dermatol. 2002;46(2):207-214.
  10. Gandolfo S, Richiardi L, Carrozzo M, et al. Risk of oral squamous cell carcinoma in 402 patients with oral lichen planus: a follow-up study in an Italian population. Oral Oncol. 2004;40(1):77-83.
  11. Holmstrup P, Thorn JJ, Rindum J, Pindborg JJ. Malignant development of lichen planus-affected oral mucosa. J Oral Pathol. 1988;17(5):219-225.
  12. Lo Muzio L, Mignogna MD, Favia G, Procaccini M, Testa NF, Bucci E. The possible association between oral lichen planus and oral squamous cell carcinoma: a clinical evaluation on 14 cases and a review of the literature. Oral Oncol. 1998;34(4):239-246.
  1. Silverman S Jr, Gorsky M, Lozada-Nur F. A prospective follow-up study of 570 patients with oral lichen planus: persistence, remission, and malignant association. Oral Surg Oral Med Oral Pathol. 1985;60(1):30-34.
  2. Cooper SM, Wojnarowska F. Influence of treatment of erosive lichen planus of the vulva on its prognosis. Arch Dermatol. 2006;142(3):289-294.
  3. Lewis FM, Harrington CI. Squamous cell carcinoma arising in vulval lichen planus. Br J Dermatol. 1994;131(5):703-705.
  4. Bain L, Geronemus R. The association of lichen planus of the penis with squamous cell carcinoma in situ and with verrucous squamous carcinoma. J Dermatol Surg Oncol. 1989;15(4):413-417.
  5. Leal-Khouri S, Hruza GJ. Squamous cell carcinoma developing within lichen planus of the penis. Treatment with Mohs micrographic surgery. J Dermatol Surg Oncol. 1994;20(4):272-276.
  6. Zhang L, Williams M, Poh CF, et al. Toluidine blue staining identifies high-risk primary oral premalignant lesions with poor outcome. Cancer Res. 2005;65(17):8017-8021.
  7. Patton LL, Epstein JB, Kerr AR. Adjunctive techniques for oral cancer examination and lesion diagnosis: a systematic review of the literature. J Am Dent Assoc. 2008;139(7):896-994.
  8. Su WW, Yen AM, Chiu SY, Chen TH. A community-based RCT for oral cancer screening with toluidine blue. J Dent Res. 2010;89(9):933-937.
  9. Epstein JB, Oakley C, Millner A, Emerton S, van der Meij E, Le N. The utility of toluidine blue application as a diagnostic aid in patients previously treated for upper oropharyngeal carcinoma. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 1997;83(5):537-547.
  10. Epstein JB, Feldman R, Dolor RJ, Porter SR. The utility of tolonium chloride rinse in the diagnosis of recurrent or second primary cancers in patients with prior upper aerodigestive tract cancer. Head Neck. 2003;25(11):911-921.
  11. Onofre MA, Sposto MR, Navarro CM. Reliability of toluidine blue application in the detection of oral epithelial dysplasia and in situ and invasive squamous cell carcinomas. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2001;91(5):535-540.
  12. Portugal LG, Wilson KM, Biddinger PW, Gluckman JL. The role of toluidine blue in assessing margin status after resection of squamous cell carcinomas of the upper aerodigestive tract. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 1996;122(5):517-519.
  13. Kerawala CJ, Beale V, Reed M, Martin IC. The role of vital tissue staining in the marginal control of oral squamous cell carcinoma. Int J Oral Maxillofac Surg. 2000;29(1):32-35.
  1. Epstein JB, Zhang L, Poh C, Nakamura H, Berean K, Rosin M. Increased allelic loss in toluidine blue-positive oral premalignant lesions. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2003;95(1):45-50.
  2. Poh CF, Ng SP, Williams PM, et al. Direct fluorescence visualization of clinically occult high-risk oral premalignant disease using a simple hand-held device. Head Neck. 2007;29(1):71-76.
  3. Poh CF, MacAulay CE, Zhang L, Rosin MP. Tracing the “at-risk” oral mucosa field with autofluorescence: steps toward clinical impact. Cancer Prev Res (Phila). 2009;2(5):401-404.
  4. Hölttä P, Nyström M, Evälahti M, Alaluusua S. Root-crown ratios of permanent teeth in a healthy Finnish population assessed from panoramic radiographs. Eur J Orthod. 2004;26(5):491-497.
  5. Manjunatha BS, Kumar Kovvuru S. Taurodontism –A Review on its etiology, prevalence and clinical considerations J Clin Exp Dent. 2010;2(4):187- 90.
  6. Gawade PL, Hudson MM, Kaste SC, et al. A systematic review of dental late effects in survivors of childhood cancer. Pediatr Blood Cancer. 2014;61(3):407-416.
  7. Effinger KE, Migliorati CA, Hudson MM, et al. Oral and dental late effects in survivors of childhood cancer: a Children’s Oncology Group report. Support Care Cancer. 2014;22(7):2009-2019.
  8. Brown AT. The role of dietary carbohydrates in plaque formation and oral disease. Nutr Rev. 1975;33(12):353-361.
  9. Shaw JH. Causes and control of dental caries. N Engl J Med. 1987;317(16):996-1004.
  10. Scheinin A. Caries control through the use of sugar substitutes. Int Dent J. 1976;26(1):4-13.
  11. Scheinin A, Mäkinen KK, Ylitalo K. Turku sugar studies. I. An intermediate report on the effect of sucrose, fructose and xylitol diets on the caries incidence in man. Acta Odontol Scand. 1974;32(6):383-412.
  1. Silverstone LM. The significance of remineralization in caries prevention. J Can Dent Assoc. 1984;50(2):157-167.
  2. Lynge Pedersen AM, Belstrom D. The role of natural salivary defences in maintaining a healthy oral microbiota. J Dent Vol 80, Supplement 1, January 2019 Pages S3-S12
  3. Laputkova G, Schwartzova V, Banovcin J, Alexovic M, Sabo J. Salivary Protein Roles in Oral Health and as Predictors of Caries Risk. Open Life Sci. 2018 May 18, 13:174-200.
  4. Ligtenberg AJM, Veerman ECI (eds): Antimicrobial defense systems in saliva. Saliva: Secretion and Functions. Monogr Oral Sci. Basel, Karger, 2014 vol 24, pp40-51.
  5. Tao S, Zhu Y, Yuan H, Tao S, Cheng Y, Li J, He L. Efficacy of fluorides and CPP-ACP vs fluorides monotherapy on early caries lesions: A systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2018 Apr 30;13(4):e0196660.
  6. Marquis RE. Antimicrobial actions of fluoride for oral bacteria. Can J Microbio.1995 Nov;41(11):955-64.

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14.肺線維症

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概要

肺線維症は、テロメア生物学的疾患（TBDs）の中で最も深刻で生命を脅かす合併症の一つです。肺線維症は、肺胞上皮細胞と毛細血管内皮細胞の間の空間にコラーゲンと細胞外マトリックスが沈着することを特徴とする線維性間質性肺疾患（ILDs）と呼ばれる異質な疾患群を表しています。
肺線維症は、TBDsの患者さんにおいて年齢を問わず発現します。先天性角化不全症（DC）の若年患者における肺線維症は、骨髄不全に対する造血細胞移植（HCT）後に報告されています。この設定における肺線維症は、造血細胞移植のための前処理の影響加速される可能性があります［1、2］。HCTを受けた患者では、呼吸器症状が人生の早期（中央値14歳）に発症し、成人期早期まで生存する [3]。肺線維症は、HCTを受けなかった後期のDC患者でも発症することがあり、また、細胞減少症と同時に見られることもあります[4, 5]。このDC/TBD患者群では、呼吸器症状はより遅く発症し（中央値37年）、生存期間中央値はより長くなっています。最後に、肺線維症がテロメア介在性疾患の唯一の臨床症状である場合があります[6-9]。このような患者は一般的に高齢で、DCに伴う粘膜皮膚所見や重度の骨髄不全を認めないが、DCに伴う表現型の重症度が低い家族歴や病歴を有する場合もあります。この最後の患者群の最も一般的な診断は、特発性肺線維症（IPF）であり、一般的に50歳以降に診断されます[10]。肺線維症がいつ始まったかにかかわらず、肺線維症は通常、容赦なく進行し、呼吸不全に至ります。TBDに伴うIPFの有病率は、古典的なDCの有病率よりも高いと推定されることを考慮すると、IPFはTBDの最も一般的な症状の1つとして認識されています[11]。

臨床症状

患者は通常、労作性呼吸困難（息切れ）や慢性咳嗽などの呼吸器系症状を訴えます。身体所見では吸気性ラ音や趾瘤を認めることもあります。本疾患は、肺機能検査における拘束性パターンと一酸化炭素拡散能（DLCO）の低下を伴います。このため、胸部高分解能コンピュータ断層撮影（HRCT）が診断のための最も標準的な検査とされています。HRCTでは、びまん性間質性状（網目状）、気道の構造的歪み（牽引性気管支拡張）、瘢痕組織における正常肺実質の消失（嚢胞、ハニカミング）がしばしば検出されます。
肺病変のパターンは、DCおよび肺線維症の患者で複雑です。肺の病理組織は一般に、細胞性炎症性浸潤と間質性線維症が混在しており、高齢者の所見を反映したものでは一般的ではありません。臨床所見と病理組織学が非特異的であるだけでなく、HCT後の移植片対宿主病、日和見感染、薬剤性肺損傷などの肺病変を含む鑑別診断の可能性の範囲から、これらの患者の評価は特に困難でしょう。

成人のILDの正確な診断を行うためのガイドラインは、過去10年間で進化してきました[12-14]。他の慢性肺疾患と同様に、徹底した病歴聴取が必要です。
肺疾患の原因となっている環境的な障害や併存疾患があるかどうかを判断するためです。ある種の臨床状況では、肺線維症の明確な原因がない場合、IPFの診断が考慮されます。この診断には、HRCTで通常の間質性肺炎（UIP）の確定または可能性の高いX線像パターンが必要でです。X線写真のパターンが不確定であるか、UIPと一致しない場合、確定診断を下すために肺組織の評価が必要となることが多いです。しかし、外科的肺生検はTBD患者の死亡率上昇と関連しており [15] 、異なる線維性ILD診断の患者では生存率に有意差は認められていません 。[10]そのため、そのリスクと利益を慎重に判断する必要があります。したがって、最も侵襲性の低い手技を含む臨床的な話し合いが推奨されます。

肺線維症に関連するテロメア関連遺伝子変異

DCに関連するいくつかのテロメア関連遺伝子変異は、線維性ILDsの患者に多く見られます（第4章 先天性角化不全症とテロメア生物学障害の遺伝学、第5章 家族のための遺伝カウンセリングも参照のこと）。高齢者では、肺線維症の家族歴（FPF）を持つ患者に最も多く（〜25％）、散発性IPFの患者ではあまり見られません（〜5％） [16] 。テロメラーゼ遺伝子（TERT、TERC）の病原性バリアントが最も一般的であり［6、7、17］、次いでPARNとRTEL1のバリアントである［18-22］。NAF1 [23], DKC1 [24, 25], NHP2 [26], TINF2 [27-29], NOP10 [30, 31] 及び ZCCHC8 [32] の変異を持つFPF血族及び症例は少数です。
テロメア生物学的遺伝子に悪性変異を持つ個体は、テロメア短縮が見られます（第3章、TBDsの診断も参照）。TBDsの症状は、小児患者は平均的なリンパ球のテロメア長が年齢に対して1パーセンタイルよりはるかに短く、成人期早期に発症した患者はテロメア長が1パーセンタイル未満、50歳以上の患者はテロメア短縮がより緩やかで、すなわち年齢に対して10パーセンタイル未満という一般的傾向に沿っています(33)。テロメア関連遺伝子に稀な変異がある個体でテロメアの短さを評価する場合、DCの診断を示唆するために、フローFISHによる平均リンパ球テロメア長＜1stパーセンタイルのカットオフ（第3章、TBDの診断参照）が通常採用されています[34]。成人の場合の適切なカットオフ値は、あまり確立されていません。

テロメア短縮とテロメア生物学遺伝子変異に関連する線維性ILD

テロメア生物学遺伝子のヘテロ接合性の希少で有害な遺伝子変異は、進行性の肺線維症につながるさまざまな臨床的ILD診断と関連しています[10]。成人の場合、IPFの臨床診断が典型的に最も多く、症例の約50％を占めています[10]。分類不能のILD、慢性過敏性肺炎（CHP）、結合組織病関連ILD（CTD-ILD）胸膜実質線維拡張症、およびその他の特発性間質性肺炎が残りの半数を占めています [10, 35]。稀な遺伝子変異の保有者では、巨赤芽球症、血小板減少症、肝疾患、皮膚異常などの肺外症状が流行することがあります [8, 17]。
肺線維症診断時の年齢は、遺伝子変異やテロメア短縮の程度と相関しています。DKC1、NHP2、またはTINF2変異を持つDC/TBD患者は、TERTまたはTERC変異を持つ患者よりもILD発症年齢が若いです[15]。成人発症の肺線維症では、TERC変異を持つ患者は、TERT（58歳）、RTEL1（60歳）、PARN（65歳）変異を持つ患者よりも早い年齢（平均51歳）で線維性ILDと診断されています[10]。

テロメア生物学遺伝子変異はなく、テロメア短縮を伴う線維性 ILD

成人の肺線維症患者において、テロメアの長さが「短い」とされるカットオフ値は十分に確立されていません。年齢調整した末梢血白血球テロメア長＜10パーセンタイルは、同定可能なテロメア関連変異のないFPFおよび散発性IPF患者に頻繁にみられます[36, 37]。現在、この程度のテロメア短縮の証拠を示す、世界中で少なくとも12の独立したIPFコホートが存在します[17、19、37-43]。CHP [44] 、分類不能 ILD [45] 、関節リウマチ関連 ILD [46] 、その他の CTD-ILD [47] などの様々な非 IPF 繊維性 ILD 患者の年齢調整テロメア長 <10 パーセントの割合は、予測されるよりも高いですが、IPF で観察されるよりも程度は低くなっています。メンデルランダム化の研究では、UK Biobankにおいて、多遺伝子リスクスコアから特定されるテロメア長が、COPDではなくIPFの発症に因果関係があることが示唆されています[48]。このように、テロメア短縮は、様々な線維性ILDsに共通する所見であり、因果関係がある可能性が高いです。
テロメア生物学的遺伝子に同定可能な稀な遺伝子変異がない患者におけるテロメア短縮の説明は不明です。テロメア短縮に関連する一般的な遺伝子変異による組み合わせ効果で、患者のある程度の割合が説明できるかもしれません[49, 50] 。喫煙などの環境因子も寄与している可能性があります [51] 。さらに、テロメア短縮のエピジェネティックな遺伝がこの遺伝率のギャップに寄与している可能性もあります。肺線維症のテロメア生物学的遺伝子変異保有者の家族で、自分では変異を受け継いでいない人は、テロメア短縮を保有している可能性があります [52]。
IPF [19, 38-40, 42]、CHP [53]、および自己免疫機能を有する間質性線維症（IPAF） [46] の患者において、患者の年齢、性別、民族、およびベースラインの強制換気量（FVC）および一酸化炭素に対する肺の拡散能（DLCO）とは独立して、テロメアの長さと肺移植なし生存率との間に逆相関が存在します。同様に、IPF、CTD-ILD、IPAFの患者では、白血球のテロメア長が10％未満の患者は10％以上の患者に比べて、FVCの減少速度が速いことが分かっています[46]。したがって、テロメア長は、様々な線維性ILDsを有する成人の臨床的に関連した転帰に情報を与えることができるバイオマーカーです。

治療

IPF患者、特にテロメア長の短い患者では、免疫抑制により有害事象のリスクが高まります [15、43]。同様に、CHP患者においても、テロメア長が最も短い患者では、免疫抑制の効果は認められません[54]。そのため、肺線維症でテロメアが短い患者は、肺移植後など、メリットがリスクを上回る場合にのみ免疫抑制療法を行うべきであり、感染性合併症について慎重に監視する必要があります。
ある第1-2相臨床試験では、アンドロゲン特性を持つ合成性ホルモンであるダナゾールが、TBDsと汎血球減少症を持つ一部の患者のテロメア伸長と血液学的反応に関連していることが示されました[55]。肺線維化を遅らせるダナゾールの効果は、現在不明であるが、進行中の臨床試験で研究中です。
IPFの抗線維化療法としてピルフェニドン [56] とニンテダニブ [57] のFDA承認につながった臨床試験では、テロメア長による患者の登録や層別化は行われていません。これらの研究は、多数の患者を含み、抗線維化薬を投与された患者のFVC低下率が、プラセボを投与された患者よりも有意に低いことを示しています。26の研究における約13,000人のIPF患者のメタアナリシスでは、これらの抗線維化薬を服用した患者において、生存率の改善と急性増悪の減少が示された [58] 。また、米国の大規模な保険データベースを分析した結果、抗繊維症薬を服用したIPF患者の全死亡と入院のリスクが、無治療の患者と比べて低いことが確認されています。最近、ニンテダニブは、二重盲検プラセボ対照第3相国際臨床試験に基づいて、進行性線維性ILDに対してFDA承認されました[60]。
抗線維化薬によるTBD媒介性肺線維症の治療を評価した研究は、ほんの一握りです。2つの第3相臨床試験のポストホック解析では、ピルフェニドンによる治療に無作為に割り付けられたテロメアの短いIPF患者のFVC低下率が、プラセボと比較して減少したことが示されています [19] 。テロメア生物学遺伝子の病原性変異を有するIPF患者に対する抗繊維化薬の安全性と有効性が報告されています [61] 。
したがって、IPFまたは進行性肺線維症のTBD患者には、抗繊維化薬の投与を開始することが推奨されます。非線維化または非UIPパターンの間質性肺異常（ILA）を持つ患者は、毎年または症状の進行に応じてより頻繁に連続した肺機能検査でフォローする必要があります。症状の進行や肺機能検査（PFT）の低下があれば、肺線維化の進行の有無を判断するために、繰り返しHRCTスキャンを実施することができます。

肺線維症のスクリーニング検査

DC/TBDにおける肺線維症のスクリーニングプロトコルの有用性を評価する研究はほとんどありません。胸部撮影は、その潜在的な有益性に比べて、小児に対する医療放射線のリスクが高すぎると感じている医療従事者もいます。肺機能検査は、放射線被曝がないため、機能制限を判断する上でより安全な方法です。HCT後の肺合併症のリスクを考慮すると、すべての患者はHCT前に肺機能を注意深く評価する必要があります。さらに、現在のコンセンサスガイドラインでは、HCT後2年間は3ヵ月ごとに肺機能検査を行うことが推奨されています[62] 。肺機能が持続的に低下している患者については、画像診断や気管支鏡検査による更なる検査を検討する必要があります。
テロメア生物学遺伝子の病原性バリアントの無症候性キャリアは、肺線維症の非常に高い有病率を持っており、これは年齢とともに増加します。ILAは、微妙であり、しばしば偶然に発見されるが、高リスク者における初期のILDを示すと考えられています[63] 。ある研究では、まれなTERT変異体を持つリスクの高い家族の50％がILAを持ち、DLCOが予測値の80％未満であることが判明しました[64] 。同様に、線維性肺疾患の家族歴があるだけの成人は、肺線維症のリスクが高いです。家族性肺線維症の人の親族における肺線維症の初期症状または不顕性症状の推定有病率は、15～22％です［65、66］。散発性IPFまたは他の病因による肺線維症を患う患者の家族におけるILAの発症は、環境リスク因子（喫煙など）およびMUC5Bプロモーターリスクアレル（rs35705950）などの共通遺伝子変異の存在に依存しています［67］。
線維性ILDに対してFDAが承認した治療法は治癒的ではなく、線維化を回復させるものでもないことから、進行速度を遅らせるためのそれらの有用性は、疾患の経過の初期に実施されるべきです。したがって、疾患のリスクが高い家族構成員（突然変異の保有者や疾患の強い家族歴のある人など）に対しては、家族にILDの最も早い症状が現れる10〜15年前に、胸部HRCTスキャン、スパイロメトリー、プレチスモグラフィーによるスクリーニングを行うことを推奨します。スクリーニングを開始する年齢は、テロメア短縮の促進に関連する遺伝的予後の影響を考慮する必要があります。
肺線維症の家族歴および／または TBD の個人歴・家族歴の証拠（30 歳前の早期白髪、特発性肝疾患、細胞減少、巨赤芽球症など）を有する有症状者では、検査 の一環としてテロメア長検査を推奨します。[68] 末梢血白血球のテロメア長が10パーセンタイル以下であれば、遺伝性変異の遺伝子検査を行い、リスクのある家族の病原性変異体または病原性の可能性が高い変異体のカスケード検査を行うことを推奨します。肺線維症の家族歴があり、TBDの証拠がない人は、遺伝子検査を受けることを望むかもしれませんが、特に血族に罹患者が少ない場合、病原性または病原性の可能性が高い変異体が発見される可能性は通常低くなっています。現在のところ、TBDを示唆する個人歴や家族歴のない散発性肺線維症患者には、テロメア長検査を推奨していません。

避けるべき曝露

肺線維症の発症は、さまざまな環境的、職業的、および医原性の曝露と関連しています。特に、遺伝的にILDになりやすい人は、これらの影響を避けるために注意する必要があります。以下のリストは、包括的なものではありませんが、参考までに記載します。

・喫煙：喫煙は、肺疾患の発症を早めることが知られており、様々なILDと関連しています［69] 。タバコ、葉巻、パイプ、電子タバコ、ベイプ、フッカ、娯楽用薬物の喫煙はすべて、肺損傷とILDのリスク上昇につながります。喫煙は強く勧められるべきであり、一次および二次的な煙の発生源を避けるよう患者を支援するために、多職種による努力が必要です。高リスクの患者には、支援団体への紹介、カウンセリング、服薬指導を検討します。

・細胞毒性を持つ薬剤と放射線：電離放射線は最小限にとどめ、積極的に肺の遮蔽を行うべきです [70] 。HCTの前に条件付け薬として使用される細胞毒性薬剤は、可能な限り避けるべきです［1, 2] 。肺毒性の可能性が最も小さい準備薬を検討すべきです。

・薬物療法：アミオダロン [72] やニトロフラントイン [73] など、いくつかの薬剤は肺毒性と強く関連しています［71] 。チェックポイント阻害剤の中には、ILDの発生率の上昇と関連するものが増えています。一部の抗うつ剤は、高齢者におけるILDのリスク上昇と関連しています [74]。これらの薬剤は、可能な限り避けるべきです。

・ 手術のリスク：成人のILD患者では、肺および非肺の手術後に肺疾患が悪化することがよく報告されています。これらの合併症は致命的となりうるため、選択的な手術の計画にあたっては、そのリスクを考慮する必要があります。ピルフェニドンは、肺がん手術を受けている患者におけるIPFの急性増悪のリスク軽減に安全かつ有望であることが示されているが [75] 、TBD患者における研究は行われていません。可能であれば、肺胞上皮傷害を引き起こす可能性のある吸引または高分圧酸素を避けるため、局所麻酔を使用して選択的手術を行うことが望ましいです。

・職業・環境上の危険因子：家族性ILDのリスクを有する個人におけるILA進行のリスク増大と関連している職業および暴露には、アルミニウム製錬、鉛、鳥、およびカビへの暴露が含まれます [76] 。多くの有機抗原（最も一般的なのは鳥の羽、真菌および細菌抗原）への暴露は、IPFおよび他の線維性ILDを模倣する慢性過敏性肺炎（CHP）を引き起こす可能性があります。多くの人にとって、職業を変えることは不可能です。このような場合、微粒子フィルター付き呼吸器の装着を含む呼吸保護計画を実施することで、これらの暴露に関連する危険性を減らすことができます。

・呼吸器系の病気：細菌性病原体による感染が疑われる、または確認された感染症は、抗生物質により迅速かつ適切に治療する必要があります。呼吸器系の病原菌に対する予防接種を行うべきです。

肺移植

肺移植は、線維性ILDを治癒させる唯一の方法として知られています。詳しくは15章肺移植をご参照ください。

まとめ

肺線維症は、TBDの最も一般的で生命を脅かす合併症の一つです。抗線維化剤による治療は、IPFや進行性肺線維症の患者にとって、呼吸機能の低下速度を遅らせることが期待できますが、現在の薬剤は病気を止めたり、元に戻したりするものではありません。TBD患者における抗線維化剤の効果を具体的に検討するための追加研究が必要です。したがって、高リスク者における肺線維症のスクリーニング、線維化の環境的要因の回避、抗線維化治療の早期実施の検討は、臨床管理の基礎となるべきものです。

参考文献

  1. de la Fuente J, and Dokal I. Dyskeratosis congenita: advances in the understanding of the telomerase defect and the role of stem cell transplantation. Pediatric transplantation. 2007;11(6):584-94.
  2. Dietz AC, Orchard PJ, Baker KS, Giller RH, Savage SA, Alter BP, et al. Disease-specific hematopoietic cell transplantation: nonmyeloablative conditioning regimen for dyskeratosis congenita. Bone Marrow Transplant. 2011;46(1):98-104.
  3. Giri N, Lee R, Faro A, Huddleston CB, White FV, Alter BP, et al. Lung transplantation for pulmonary fibrosis in dyskeratosis congenita: Case Report and systematic literature review. BMC Blood Disord. 2011;11:3.
  4. Parry EM, Alder JK, Qi X, Chen JJ, and Armanios M. Syndrome complex of bone marrow failure and pulmonary fibrosis predicts germline defects in telomerase. Blood. 2011;117(21):5607-11.
  5. Gansner JM, Rosas IO, and Ebert BL. Pulmonary fibrosis, bone marrow failure, and telomerase mutation. N Engl J Med. 2012;366(16):1551-3.
  6. Armanios MY, Chen JJ, Cogan JD, Alder JK, Ingersoll RG, Markin C, et al. Telomerase mutations in families with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2007;356(13):1317-26.
  7. Tsakiri KD, Cronkhite JT, Kuan PJ, Xing C, Raghu G, Weissler JC, et al. Adult-onset pulmonary fibrosis caused by mutations in telomerase. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104(18):7552-7.
  8. Diaz de Leon A, Cronkhite JT, Katzenstein AL, Godwin JD, Raghu G, Glazer CS, et al. Telomere lengths, pulmonary fibrosis and telomerase (TERT) mutations. PLoS ONE. 2010;5(5):e10680.
  9. Giri N, Ravichandran S, Wang Y, Gadalla SM, Alter BP, Fontana J, et al. Prognostic significance of pulmonary function tests in dyskeratosis congenita, a telomere biology disorder. ERJ Open Res. 2019;5(4).
  10. Newton CA, Batra K, Torrealba J, Kozlitina J, Glazer CS, Aravena C, et al. Telomere-related lung fibrosis is diagnostically heterogeneous but uniformly progressive. Eur Respir J. 2016;48(6):1710-20.
  11. Armanios M. Telomerase and idiopathic pulmonary fibrosis. Mutation research. 2012;730(1-2):52-8.
  12. Travis WD, Costabel U, Hansell DM, King TE, Jr., Lynch DA, Nicholson AG, et al. An official American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: Update of the international multidisciplinary classification of the idiopathic interstitial pneumonias. Am J Respir Crit Care Med. 2013;188(6):733-48.
  13. Raghu G, Remy-Jardin M, Myers JL, Richeldi L, Ryerson CJ, Lederer DJ, et al. Diagnosis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2018;198(5):e44-e68.
  14. Raghu G, Remy-Jardin M, Ryerson CJ, Myers JL, Kreuter M, Vasakova M, et al. Diagnosis of Hypersensitivity Pneumonitis in Adults. An Official ATS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2020;202(3):e36-e69.
  15. Wang P, and Xu Z. Pulmonary fibrosis in dyskeratosis congenita: a case report with a PRISMA-compliant systematic review. BMC Pulm Med. 2021;21(1):279.
  16. Borie R, Le Guen P, Ghanem M, Taille C, Dupin C, Dieude P, et al. The genetics of interstitial lung diseases. European respiratory review : an official journal of the European Respiratory Society. 2019;28(153).
  17. Borie R, Tabeze L, Thabut G, Nunes H, Cottin V, Marchand-Adam S, et al. Prevalence and characteristics of TERT and TERC mutations in suspected genetic pulmonary fibrosis. Eur Respir J. 2016;48(6):1721-31.
  18. Petrovski S, Todd JL, Durheim MT, Wang Q, Chien JW, Kelly FL, et al. An Exome Sequencing Study to Assess the Role of Rare Genetic Variation in Pulmonary Fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2017;196(1):82-93.
  19. Dressen A, Abbas AR, Cabanski C, Reeder J, Ramalingam TR, Neighbors M, et al. Analysis of protein-altering variants in telomerase genes and their association with MUC5B common variant status in patients with idiopathic pulmonary fibrosis: a candidate gene sequencing study. The lancet Respiratory medicine. 2018;6(8):603-4.
  20. Stuart BD, Choi J, Zaidi S, Xing C, Holohan B, Chen R, et al. Exome sequencing links mutations in PARN and RTEL1 with familial pulmonary fibrosis and telomere shortening. Nat Genet. 2015;47(5):512-7.
  21. Cogan JD, Kropski JA, Zhao M, Mitchell DB, Rives L, Markin C, et al. Rare Variants in RTEL1 are Associated with Familial Interstitial Pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 2015;191(6):646-55.
  22. Kannengiesser C, Borie R, Menard C, Reocreux M, Nitschke P, Gazal S, et al. Heterozygous RTEL1 mutations are associated with familial pulmonary fibrosis. Eur Respir J. 2015;46(2):474-85.
  23. Stanley SE, Gable DL, Wagner CL, Carlile TM, Hanumanthu VS, Podlevsky JD, et al. Loss-of-function mutations in the RNA biogenesis factor NAF1 predispose to pulmonary fibrosis-emphysema. Sci Transl Med. 2016;8(351):351ra107.
  24. Kropski JA, Mitchell DB, Markin C, Polosukhin VV, Choi L, Johnson JE, et al. A novel dyskerin (DKC1) mutation is associated with familial interstitial pneumonia. Chest. 2014;146(1):e1-7.
  25. Hisata S, Sakaguchi H, Kanegane H, Hidaka T, Ichinose M, Kojima S, et al. A Novel Missense Mutation of DKC1 In Dyskeratosis Congenita With Pulmonary Fibrosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 2013;30(3):221-5.
  26. Benyelles M, O’Donohue MF, Kermasson L, Lainey E, Borie R, Lagresle-Peyrou C, et al. NHP2 deficiency impairs rRNA biogenesis and causes pulmonary fibrosis and Hoyeraal-Hreidarsson syndrome. Hum Mol Genet. 2020;29(6):907-22.
  27. Alder JK, Stanley SE, Wagner CL, Hamilton M, Hanumanthu VS, and Armanios M. Exome sequencing identifies mutant TINF2 in a family with pulmonary fibrosis. Chest. 2015;147(5):1361-8.
  28. Fukuhara A, Tanino Y, Ishii T, Inokoshi Y, Saito K, Fukuhara N, et al. Pulmonary fibrosis in dyskeratosis congenita with TINF2 gene mutation. Eur Respir J. 2013;42(6):1757-9.
  29. Hoffman TW, van der Vis JJ, van Oosterhout MF, van Es HW, van Kessel DA, Grutters JC, et al. TINF2 Gene Mutation in a Patient with Pulmonary Fibrosis. Case Rep Pulmonol. 2016;2016:1310862.
  30. Kannengiesser C, Manali ED, Revy P, Callebaut I, Ba I, Borgel A, et al. First heterozygous NOP10 mutation in familial pulmonary fibrosis. Eur Respir J. 2020;55(6).
  31. Walne AJ, Vulliamy T, Marrone A, Beswick R, Kirwan M, Masunari Y, et al. Genetic heterogeneity in autosomal recessive dyskeratosis congenita with one subtype due to mutations in the telomerase-associated protein NOP10. Hum Mol Genet. 2007.
  32. Gable DL, Gaysinskaya V, Atik CC, Talbot CC, Jr., Kang B, Stanley SE, et al. ZCCHC8, the nuclear exosome targeting component, is mutated in familial pulmonary fibrosis and is required for telomerase RNA maturation. Genes Dev. 2019;33(19-20):1381-96.
  33. Armanios M, and Blackburn EH. The telomere syndromes. Nat Rev Genet. 2012;13(10):693-704.
  34. Savage SA, Niewisch MR. Dyskeratosis Congenita and Related Telomere Biology Disorders. 2009 Nov 12 [updated 2022 Mar 31]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Gripp KW, Mirzaa GM, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2022.
  35. Newton CA, Batra K, Torrealba J, Meyer K, Raghu G, and Garcia CK. Pleuroparenchymal fibroelastosis associated with telomerase reverse transcriptase mutations. Eur Respir J. 2017;49(5).
  36. Cronkhite JT, Xing C, Raghu G, Chin KM, Torres F, Rosenblatt RL, et al. Telomere shortening in familial and sporadic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2008;178(7):729-37.
  37. Alder JK, Chen JJ, Lancaster L, Danoff S, Su SC, Cogan JD, et al. Short telomeres are a risk factor for idiopathic pulmonary fibrosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(35):13051-6.
  38. Planas-Cerezales L, Arias-Salgado EG, Buendia-Roldan I, Montes-Worboys A, Lopez CE, Vicens-Zygmunt V, et al. Predictive factors and prognostic effect of telomere shortening in pulmonary fibrosis. Respirology. 2019;24(2):146-53.
  39. Snetselaar R, van Batenburg AA, van Oosterhout MFM, Kazemier KM, Roothaan SM, Peeters T, et al. Short telomere length in IPF lung associates with fibrotic lesions and predicts survival. PLoS One. 2017;12(12):e0189467.
  40. Dai J, Cai H, Li H, Zhuang Y, Min H, Wen Y, et al. Association between telomere length and survival in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Respirology. 2015;20(6):947-52.
  41. Popescu I, Mannem H, Winters SA, Hoji A, Silveira F, McNally E, et al. Impaired Cytomegalovirus Immunity in Idiopathic Pulmonary Fibrosis Lung Transplant Recipients with Short Telomeres. Am J Respir Crit Care Med. 2019;199(3):362-76.
  42. Stuart BD, Lee JS, Kozlitina J, Noth I, Devine MS, Glazer CS, et al. Effect of telomere length on survival in patients with idiopathic pulmonary fibrosis: an observational cohort study with independent validation. The lancet Respiratory medicine. 2014;2(7):557-65.
  43. Newton CA, Zhang D, Oldham JM, Kozlitina J, Ma SF, Martinez FJ, et al. Telomere Length and Use of Immunosuppressive Medications in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2019;200(3):336-47.
  44. Ley B, Torgerson DG, Oldham JM, Adegunsoye A, Liu S, Li J, et al. Rare Protein-Altering Telomere-related Gene Variants in Patients with Chronic Hypersensitivity Pneumonitis. Am J Respir Crit Care Med. 2019;200(9):1154-63.
  45. Ley B, Liu S, Elicker BM, Henry TS, Vittinghoff E, Golden JA, et al. Telomere length in patients with unclassifiable interstitial lung disease: a cohort study. Eur Respir J. 2020;56(2).
  46. Newton CA, Oldham JM, Ley B, Anand V, Adegunsoye A, Liu G, et al. Telomere length and genetic variant associations with interstitial lung disease progression and survival. Eur Respir J. 2019;53(4).
  47. Snetselaar R, van Moorsel CH, Kazemier KM, van der Vis JJ, Zanen P, van Oosterhout MF, et al. Telomere length in interstitial lung diseases. Chest. 2015;148(4):1011-8.
  48. Duckworth A, Gibbons MA, Allen RJ, Almond H, Beaumont RN, Wood AR, et al. Evidence that Telomere Length is Causal for Idiopathic Pulmonary Fibrosis but not Chronic Obstructive Pulmonary Disease: A Mendelian Randomisation Study medRxiv. 2020.
  49. Li C, Stoma S, Lotta LA, Warner S, Albrecht E, Allione A, et al. Genome-wide Association Analysis in Humans Links Nucleotide Metabolism to Leukocyte Telomere Length. Am J Hum Genet. 2020;106(3):389-404.
  50. Codd V, Wang Q, Allara E, Musicha C, Kaptoge S, Stoma S, et al. Polygenic basis and biomedical consequences of telomere length variation. Nat Genet. 2021;53(10):1425-33.
  51. Astuti Y, Wardhana A, Watkins J, Wulaningsih W, and Network PR. Cigarette smoking and telomere length: A systematic review of 84 studies and meta-analysis. Environ Res. 2017;158:480-9.
  52. Xing C, and Garcia CK. Epigenetic inheritance of telomere length obscures identification of causative PARN locus. J Med Genet. 2016;53(5):356-8.
  53. Ley B, Newton CA, Arnould I, Elicker BM, Henry TS, Vittinghoff E, et al. The MUC5B promoter polymorphism and telomere length in patients with chronic hypersensitivity pneumonitis: an observational cohort-control study. The lancet Respiratory medicine. 2017;5(8):639-47.
  54. Adegunsoye A, Morisset J, Newton CA, Oldham JM, Vittinghoff E, Linderholm AL, et al. Leukocyte telomere length and mycophenolate therapy in chronic hypersensitivity pneumonitis. Eur Respir J. 2021;57(3).
  55. Townsley DM, Dumitriu B, Liu D, Biancotto A, Weinstein B, Chen C, et al. Danazol Treatment for Telomere Diseases. N Engl J Med. 2016;374(20):1922-31
  56. King TE, Jr., Bradford WZ, Castro-Bernardini S, Fagan EA, Glaspole I, Glassberg MK, et al. A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2014;370(22):2083-92.
  57. Richeldi L, du Bois RM, Raghu G, Azuma A, Brown KK, Costabel U, et al. Efficacy and safety of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2014;370(22):2071-82.
  58. Petnak T, Lertjitbanjong P, Thongprayoon C, and Moua T. Impact of Antifibrotic Therapy on Mortality and Acute Exacerbation in Idiopathic Pulmonary Fibrosis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Chest. 2021;160(5):1751-63.
  59. Dempsey TM, Sangaralingham LR, Yao X, Sanghavi D, Shah ND, and Limper AH. Clinical Effectiveness of Antifibrotic Medications for Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2019;200(2):168-74.
  60. Flaherty KR, Wells AU, Cottin V, Devaraj A, Walsh SLF, Inoue Y, et al. Nintedanib in Progressive Fibrosing Interstitial Lung Diseases. N Engl J Med. 2019;381(18):1718-27.
  61. Justet A, Klay D, Porcher R, Cottin V, Ahmad K, Molina Molina M, et al. Safety and efficacy of pirfenidone and nintedanib in patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis and carrying a telomere related gene mutation. Eur Respir J. 2020.
  62. Jagasia MH, Greinix HT, Arora M, Williams KM, Wolff D, Cowen EW, et al. National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: I. The 2014 Diagnosis and Staging Working Group report. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21(3):389-401 e1.
  63. Hatabu H, Hunninghake GM, Richeldi L, Brown KK, Wells AU, Remy-Jardin M, et al. Interstitial lung abnormalities detected incidentally on CT: a Position Paper from the Fleischner Society. The lancet Respiratory medicine. 2020;8(7):726-37.
  64. Diaz de Leon A, Cronkhite JT, Yilmaz C, Brewington C, Wang R, Xing C, et al. Subclinical lung disease, macrocytosis, and premature graying in kindreds with telomerase (TERT) mutations. Chest. 2011;140(3):753-63.
  65. Rosas IO, Ren P, Avila NA, Chow CK, Franks TJ, Travis WD, et al. Early interstitial lung disease in familial pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2007;176(7):698-705.
  66. Kropski JA, Pritchett JM, Zoz DF, Crossno PF, Markin C, Garnett ET, et al. Extensive phenotyping of individuals at risk for familial interstitial pneumonia reveals clues to the pathogenesis of interstitial lung disease. Am J Respir Crit Care Med. 2015;191(4):417-26.
  67. Hunninghake GM, Quesada-Arias LD, Carmichael NE, Martinez Manzano JM, Poli De Frias S, Baumgartner MA, et al. Interstitial Lung Disease in Relatives of
    Patients with Pulmonary Fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2020;201(10):1240-8.
  68. Kropski JA, Young LR, Cogan JD, Mitchell DB, Lancaster LH, Worrell JA, et al. Genetic Evaluation and Testing of Patients and Families with Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2017;195(11):1423-8.
  69. Dawod YT, Cook NE, Graham WB, Madhani-Lovely F, and Thao C. Smoking-associated interstitial lung disease: update and review. Expert Rev Respir Med. 2020;14(8):825-34.
  70. Stanley SE, Rao AD, Gable DL, McGrath-Morrow S, and Armanios M. Radiation Sensitivity and Radiation Necrosis in the Short Telomere Syndromes. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2015;93(5):1115-7.
  71. Camus P. Drug history and remote exposure to drugs. A cause of lung disease? Eur Respir J. 2000;16(3):381-4.
  72. Hamilton D, Sr., Nandkeolyar S, Lan H, Desai P, Evans J, Hauschild C, et al. Amiodarone: A Comprehensive Guide for Clinicians. Am J Cardiovasc Drugs. 2020;20(6):549-58.
  73. Mir E, Malik JA, Lone SA, Mohi-Ud-Din R, and Khalil M. Spontaneous resolution of nitrofurantoin-induced chronic pulmonary toxicity presenting with respiratory failure. Adv Respir Med. 2017;85(6):333-8.
  74. Hubbard R, Venn A, and Britton J. Exposure to antidepressants and the risk of cryptogenic fibrosing alveolitis: a case-control study. Eur Respir J. 2000;16(3):409-13.
  75. Iwata T, Yoshino I, Yoshida S, Ikeda N, Tsuboi M, Asato Y, et al. A phase II trial evaluating the efficacy and safety of perioperative pirfenidone for prevention of acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis in lung cancer patients undergoing pulmonary resection: West Japan Oncology Group 6711 L (PEOPLE Study). Respir Res. 2016;17(1):90.
  76. Salisbury ML, Hewlett JC, Ding G, Markin CR, Douglas K, Mason W, et al. Development and Progression of Radiologic Abnormalities in Individuals at Risk for Familial Interstitial Lung Disease. Am J Respir Crit Care Med. 2020;201(10):1230-9.

14.肺線維症 Read More »

15.肺移植

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概要

肺移植は、末期の間質性肺疾患（ILD）に対する唯一の最終的な治療法です。古典的なDC患者に対する肺移植の経験は限られており、主に造血細胞移植（HCT）を受けたことのある患者における症例報告で構成されています [1] 。他の原因によるHCT後の肺移植（例えば、肺移植片対宿主病）と同様に、感染リスクや他のHCTまたはDC関連の臓器機能障害を考慮し、罹患者を慎重に選択することが、成功する結果を得るために必要です [2]。
しかし、テロメアの短いILDを持つ成人の肺移植に関する文献が増えています。テロメア関連遺伝子の変異によるテロメア生物学的障害（TBD)の有無に関わらず、ILDでテロメアが短い人は、テロメア長が正常な人に比べて、より急速に疾患が進行し、移植なしの生存期間が短くなるリスクがあります [3, 4]。患者および医療従事者は、評価プロセスを開始するために、肺移植センターへの早期紹介を検討すべきである。現在、移植施設に登録できないほど病状が良好な患者であっても、移植評価を完了しておくことで、急速な病状進行で緊急の施設登録が必要になった場合のセーフティネットが構築できるのです。

移植評価

肺線維症におけるテロメア短縮に対する認識が高まっているにもかかわらず、肺移植センターに紹介されたILD患者の大半は、テロメア長のスクリーニングを受けていない場合があります。我々は、早期白髪（30歳以前）、細胞減少症（血球数が少ない）または巨赤芽球症（赤血球が多い）、肝機能検査または画像診断の異常があり、他に説明がつかない患者、または1親等以内にILD患者がいる家族歴のある患者にテロメア長のスクリーニングを推奨しています。TBD 関連変異を含む追加評価は、遺伝医学の臨床医や遺伝カウンセラーと緊密に連携して行う必要があります。
重要なことは、テロメア長スクリーニングの目的は、肺移植の禁忌を特定することではありません。私たちの意見では、テロメアの短い候補者を特定することは、肺外疾患の発現リスクを層別化し、移植を成功させるために適切な移植後の管理をする上で重要であると考えます。例えば、初期の症例では、テロメアの短い肺移植患者は血液学的合併症を起こしやすいことが示唆されています[5, 6]。骨髄不全のリスクがあるため、2人の著者（SECとDH）は、テロメアが短い（年齢の10％未満）すべての患者に対して、肺移植評価の一部としてルーチンの骨髄生検を推奨しています[6]。しかし、他のプログラムでは、1つ以上の細胞で著しい減少が見られる場合にのみ、骨髄生検を実施することにしています。悪性形質転換を伴わない重度の骨髄機能低下症例については、肺と骨髄のタンデム移植(自己移植の一種)が可能な施設に紹介することを検討する必要があります [7]。2人の著者（SECとDH）は、テロメアが短いすべての候補者について、隠れている肝線維症または肝硬変を評価するために、FibroScanなどのルーチンの肝臓画像診断を推奨しています。しかし、画像診断や肝機能障害を示唆するバイオマーカーがない場合、移植評価の一環としてルーチンの肝生検は推奨していません[6]。肝線維症で門脈圧が高い候補者や肝硬変の候補者には、適切であれば、肺と肝臓の複合移植の評価を推奨 します[8] 。

移植の成果

TBDを有するレシピエントの移植転帰に関する文献は増えていますが、患者の身体差、施設管理、免疫抑制プロトコル、テロメア長測定法の違いにより、報告間の比較は困難です。
いくつかの研究では、テロメア短縮と移植後の死亡率や慢性肺移植片機能不全（CLAD）の増加との関連が確認されています[9-11]。例えば、Newtonらは、ILDでテロメアが10％未満のレシピエントは、CLADのリスクが6倍、死亡のリスクが10倍増加することを明らかにしました[10]。Swaminathanらも同様に、TERT、RTEL1、PARNの変異体を持つ肺線維症レシピエントにおいて、死亡率とCLADが高いことを報告しています[9]。より広範には、Courtwrightらは、嚢胞性線維症や慢性閉塞性肺疾患を含むすべての疾患タイプにおいて、移植後のCLADなし生存率の低下とテロメア長の短縮との間に関連があることを発見しました[12]。しかし、重要なことは、死亡率の相対的な上昇リスクにもかかわらず、これらの研究でテロメアが短いレシピエントの全生存率は、国の基準と一致していることです。さらに、すべての研究が、テロメア短縮と生存率の低さとの関連を示しているわけではありません。例えば、Faust らは、短いテロメアのレシピエントにおける CLAD フリー死亡率の低下は認めませんでした[13]。
テロメアの短さと移植後の死亡率および/またはCLADの増加との間の関連性が大規模な研究で証明されたとしても、この関連性の背後にあるメカニズムは依然として不明です。テロメアが短いレシピエントは、細胞減少症のために免疫抑制の低減を必要とし、CLAD のリスクとなる可能性があります。あるいは、CLADと関連する呼吸器系のウイルスやその他の感染症にかかりやすい、ドナーの臓器にレシピエント由来の幹細胞を移入するための複製能がない、あるいは気道損傷後に上皮ではなく線維芽細胞が増殖しやすい可能性がある [14, 15]などです。

テロメアの短いレシピエントでは、生存と慢性拒絶反応以外に、肺移植後のいくつかの転帰が報告されています。Popescuらは、肺移植を受けたテロメアの短い肺線維症患者におけるサイトメガロウイルス（CMV）免疫の障害を同定しました[16]。CMVの再活性化は、サイトメガロウイルスミスマッチのレシピエント（CMVドナー陽性、レシピエント陰性）で特によく見られ、これは、短いテロメアの肺移植集団の他のコホート研究でも報告されています[12]。また、肺移植後の骨髄不全症候群、特にTERT変異体保有者の症例報告や、全身性移植片対宿主病もあります [5, 17]。しかし、短いテロメア長は、de novoドナー特異的抗体産生や移植後のより重症な慢性腎臓病の発症とは関連していません[11、18]。また、重度の一次移植片機能不全とテロメア短縮との関連もまちまちです[9, 10]。全ての研究ではないが、テロメアの短いレシピエントでは、急性細胞性拒絶反応（おそらく細胞性免疫の障害に関連）のリスクが低いことが示唆されているものもあります [10, 11, 19]。

移植後の管理

移植後の転帰に関する現在の文献の限界を認めつつも、テロメアの短い肺移植患者のケア経路を最適化するためにできるステップがあると信じています。第一に、特に血液症状が判明しているレシピエントに対しては、強い臨床的制限がない限り、抗胸腺細胞グロブリン（ATG）などのT細胞枯渇剤を避けることをお勧めします。ATGは、腎臓移植レシピエントにおけるテロメア短縮の増加およびテロメラーゼ活性の低下と関連しており、移植後の感染性合併症のリスクを増加させます[20]。小さなケースシリーズでは、CD52モノクローナル抗体アレムツズマブの使用により、テロメアの短いレシピエントの死亡率の増加は見られませんでしたが、好中球減少、血小板減少、赤血球輸血の必要性の発生率が増加しました [21]。
第二に、CMV再活性化の明らかなリスク増加を考慮し、我々はTBDのレシピエント、特にCMVミスマッチのレシピエントに生涯にわたるCMV予防を推奨します。最も一般的なCMV予防薬であるバルガンシクロビルは骨髄抑制を伴うため、レテルモビルなどの代替薬を検討する必要があります。CMV陰性候補者については、待機者死亡率が上昇する可能性を考慮し、CMV陰性ドナーとの適合を優先して肺移植を遅らせることは推奨しません。最後に、肺移植後の皮膚癌のスクリーニングは、これらの疾患のリスクが高いTBDの移植レシピエントにおいて特に重要です（第6章皮膚症状および第9章固形腫瘍も参照）[22]。それに応じて、皮膚がんとの関連性を考慮し、ボリコナゾールではなく、ポサコナゾールやイサブコナゾニウムなどの抗真菌剤の使用を、適応があれば検討する必要があります。
肺移植後の有用性を示す臨床研究がないため、小児を含むTBD関連変異を有し、骨髄抑制に抵抗性を示す肺移植患者に対するダナゾールのルーチン使用は推奨されません。特に懸念されるのは、すでにこれらの合併症のリスクが高い集団における肝毒性および静脈血栓塞栓症の可能性です[23]。同様に、in vitroのデータでは、哺乳類ラパマイシン標的薬（mTOR）は、カルシニューリン阻害剤と比較してテロメア短縮の抑制に関連する可能性が示唆されているが、他の適応（例：慢性腎臓病、気道狭窄など）がない場合、TBD肺移植レシピエントにmTOR阻害剤を日常的に使用することはお勧めしません。

結論

DCおよび関連するTBDは肺移植の禁忌ではないが、経験豊富な施設での肺移植の評価に早期に紹介することが望まれます。最良の結果を得るため、肺移植後管理における修正可能なリスクを特定するために、追加の検査が必要な場合があります。評価により2つの臓器機能不全（肺-肝臓、肺-骨髄）が確認された場合、2重移植の評価のために専門の移植施設への紹介が推奨されます。

参考文献

  1. Giri N, Lee R, Faro A, et al. Lung transplantation for pulmonary fibrosis in dyskeratosis congenita: Case Report and systematic literature review. BMC Blood Disorders. 2011;11(1):3
  2. Cheng GS, Edelman JD, Madtes DK, et al. Outcomes of lung transplantation after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood and Marrow Transplant. 2014;20(8):1169-1175.
  3. Borie R, Tabèze L, Thabut G, et al. Prevalence and characteristics of TERT and TERC mutations in suspected genetic pulmonary fibrosis. Eur Respir J. 2016;48(6):1721-1731.
  4. Stuart BD, Lee JS, Kozlitina J, et al. Effect of telomere length on survival in patients with idiopathic pulmonary fibrosis: an observational cohort study with independent validation. Lancet Respir Med. 2014;2(7):557-565.
  5. Borie R, Kannengiesser C, Hirschi S, et al. Severe hematologic complications after lung transplantation in patients with telomerase complex mutations. J Heart Lung Transplant. 2015;34(4):538-546.
  6. George G, Rosas IO, Cui Y, McKane C, Hunninghake GM, Camp PC, et al. Short telomeres, telomeropathy, and subclinical extrapulmonary organ damage in patients with interstitial lung disease. Chest. 2015;147(6):1549-1557.
  7. McDyer JF, Rowan JA, McIntyre SH, et al. Tandem bilateral lung transplantation and bone marrow transplantation from a single cadaveric donor in select patients with end-stage lung disease. Am J Respir Crit Care Med. 2019;201:A7459.
  8. Lebeer M, Wuyts WA, Cassiman D, et al. Multiple solid organ transplantation in telomeropathy: case series and literature review. Transplantation. 2018;102(10):1747-55.
  9. Swaminathan AC, Neely ML, Frankel CW, et al. Lung transplant outcomes in patients with pulmonary fibrosis with telomere-related gene variants. Chest. 2019;156(3):477-485.
  10. Newton CA, Kozlitina J, Lines JR, et al. Telomere length in patients with pulmonary fibrosis associated with chronic lung allograft dysfunction and post–lung transplantation survival. J Heart Lung Transplant. 2017;36(8):845-853.
    11.Courtwright AM, Fried S, Villalba JA, et al.. Association of donor and recipient telomere length with clinical outcomes following lung transplantation. PloS One. 2016;11:e0162409.
    12.Courtwright AM, Lamattina AM, Takahashi M, et al. Shorter telomere length following lung transplantation is associated with clinically significant leukopenia and decreased chronic lung allograft dysfunction-free survival. ERJ Open Research. 2020;6(2).
  11. Faust HE, Golden JA, Rajalingam R, Wang AS, Green G, Hays SR, Kukreja J, Singer JP, Wolters PJ, Greenland JR. Short lung transplant donor telomere length is associated with decreased CLAD-free survival. Thorax. 2017 Nov 1;72(11):1052-1054.
  12. Armanios M. Telomeres and age-related disease: How telomere biology informs clinical paradigms. J Clin Invest. 2013;123(3):996-1002.
  13. Spencer H. Transbronchial biopsies provide longitudinal evidence for epithelial chimerism in children following sex mismatched lung transplantation. Thorax. 2005;60(1):60-62.
  14. Popescu I, Mannem H, Winters SA, et al. Impaired CMV immunity in idiopathic pulmonary fibrosis lung transplant recipients with short telomeres. Am J Resp Crit Care Med 2010;199(3):362-376.
  15. Brestoff JR, Vessoni AT, Brenner KA, et al.. Acute graft-versus-host disease following lung transplantation in a patient with a novel TERT mutation. Thorax. 2018;73(5):489-492.
  16. Fan R, Ghosh S, Madala N, et al. Donor-specific antibodies among lung transplant recipients with short telomeres. Am J Respir Crit Care Med. 2020;201:A2836
    19.Tokman S, Singer JP, Devine MS, et al. Clinical outcomes of lung transplant recipients with telomerase mutations. J Heart Lung Transplant. 2015;34(10):1318-1324.
  17. Crepin T, Carron C, Roubiou C, et al. ATG-induced accelerated immune senescence: Clinical implications in renal transplant recipients. Am J Transplant. 2015;15(4):1028-1038.
  18. Trindade AJ, Thaniyavarn T, Townsend K, et al. Alemtuzumab as a therapy for chronic lung allograft dysfunction in lung transplant recipients with short telomeres. frontiers in immunology. 2020;11:1063.
  19. Anic GM, Sondak VK, Messina JL, et al. Telomere length and risk of melanoma, squamous cell carcinoma, and basal cell carcinoma. J Cancer Epidemiol. 2013;37(4):434-439.
    23.Courtwright AM, El-Chemaly S. Telomeres in interstitial lung disease: the short and the long of it. Ann American Thorc Soc. 2019;16(2):175-181.

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20.泌尿器系合併症

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はじめに

古典的な先天性角化不全症（DC）患者では、いくつかの泌尿器系の合併症が報告されているが、その発生率や他の関連するテロメア生物学的障害（TBDs）にどの程度影響するかについてのデータは少ない。英国を拠点とするDC登録サイトの報告では、DCの男性の5％が尿道狭窄および/または包茎を有していることが判明しました[1]。国立がん研究所（アメリカ）で最近行われた男性DC患者の分析では、10.5%が尿道狭窄の既往があった[2]。DC患者の腎臓の異常に関する症例報告がいくつかあるが、NCI（アメリカ国立がん研究所）に登録されたDC症例の中では、DCに関連する明確な腎臓病は認められなかった[2, 3, 4]。DC患者における泌尿器系合併症の管理は、患者の症状に基づいた詳細な臨床評価から始め、必要に応じて専門医に相談する必要があります。

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参考文献

  1. Dokal I. Dyskeratosis congenita in all its forms. Br J Haematol .2000;110(4):768-779.
  2. Niewisch MR, Giri N, McReynolds LJ, et al. Disease Progression and Clinical Outcomes in Telomere Biology Disorders. Blood . 2021;blood.2021013523.
  3. Balci S, Engiz O, Erekul A, Gozdasoglu S, Vulliamy T. An atypical form of dyskeratosis congenita with renal agenesis and no mutation in DKC1, TERC and TERT genes. J Eur Acad Dermatol Venereol . 2009;23(5):607-608.
  4. Kamel A, Sayari T, Jellouli M, Hammi Y, Louzir RG, Gargah T. Diffuse Mesangial Sclerosis in a Child With Dyskeratosis Congenita Leading to End-stage Renal Disease. Iran J Kidney Dis . 2016;10(6):416-418.
  5. Hampson LA, McAninch JW, Breyer BN. Male urethral strictures and their management. Nat Rev Urol . 2014;11(1):43-50.
  6. Kaplan GW, Brock JW, Fisch M, Koraitim MM, Snyder HM. SIU/ICUD Consultation on Urethral Strictures: Urethral strictures in children. Urology . 2014;83(3 Suppl):S71-73.
  7. Latini JM, McAninch JW, Brandes SB, Chung JY, Rosenstein D. SIU/ICUD Consultation On Urethral Strictures: Epidemiology, etiology, anatomy, and
    nomenclature of urethral stenoses, strictures, and pelvic fracture urethral disruption injuries. Urology . 2014;83(3 Suppl):S1-7.
  8. Angermeier KW, Rourke KF, Dubey D, Forsyth RJ, Gonzalez CM. SIU/ICUD Consultation on Urethral Strictures: Evaluation and follow-up. Urology . 2014;83(3 Suppl):S8-17.
  9. Kaplan GW. Urethral strictures in children. Curr Opin Urol . 2012;22(6):462-466.
  10. Wessells H, Angermeier KW, Elliott S, et al. Male Urethral Stricture: American Urological Association Guideline. J Urol . 2017;197(1):182-190.
  11. Drake T, Rustom J, Davies M. Phimosis in childhood. BMJ . 2013;346:f3678. 312 Telomere Biology Disorders Diagnosis and Management Guidelines, 2nd Edition, available at teamtelomere.org

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19.肝移植

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　肝移植は、小児および成人の急性肝不全や慢性肝疾患の合併症の患者に対して、生存期間を延長し、QOLを高めることを目的として行われています[1, 2]。

　この10年間で、先天性角化不全症（DC）やテロメア生物学的障害（TBD）に関連する重症肝疾患の少数の患者さんで、肝移植の症例が報告されるようになりました。これらの報告は少ないものの、DC/TBDおよび関連する肝合併症の患者の肝移植が有用である可能性が注目されています[3-9]。

肝移植の歴史

　最初の肝移植は、1960年代にコロラド大学のThomas Starzl博士によって小児に行われました[10, 11]。それ以来、外科的技術、術後管理、免疫抑制治療を含む肝移植の科学的な進歩は、移植患者とグラフト(移植された肝臓)の生存率を著しく向上させています。米国だけでも年間8000例以上の肝移植が行われ、移植後5年の生存率は小児・成人ともに70-90％です[1，2，10-12］。

肝移植の適応

　患者が肝移植を検討することになる理由はいくつかある [1, 2, 10, 11]。第一に、非転移性肝腫瘍または肝臓を中心とする代謝性疾患であって、内科的または外科的治療が適当でないまたは難治性の場合、肝移植が適応となる場合がある。また、血清アルブミン、ビリルビン、INR/PTの異常、高アンモニア血症などの著しい肝機能障害を伴う急性増悪や慢性肝不全で、肝性脳症に至った場合にも、肝移植が検討されることがある。第二に、難治性腹水、静脈瘤出血などの慢性肝疾患の合併症や、肝肺症候群や門脈肺高血圧症などの門脈圧亢進症の肝臓合併症のために、肝移植が適応となることもあります。さらに、小児患者は、慢性肝疾患が体重増加不良や成長障害を引き起こす場合にも、肝移植が考慮されることがある。肝移植医師への紹介を行うタイミングは、臨床状況によって大きく異なり、緊急、または先を見越してのこともある。

DC/TBDと肝移植

これまで、少数ながら小児および成人DC/TBD患者において、肝移植が報告されている（表）[3-9]。肝肺症候群を疑うような進行性の呼吸困難と低酸素症はすべての患者に認められ、肝移植の主な適応の一つで ある。また、腹水や静脈瘤を伴う非代償性肝硬変も5例中3例で認められた。これらの報告では、長期追跡調査の期間は、数ヶ月から1例では10年までと様々であった。これらの症例が発表された時点では、すべての 患者のDC/TBD関連肝疾患の合併症が改善され、生存していることが報告されている。

肝移植の検討

一般に、経験豊富な移植施設での正式な肝移植評価は、その時点で肝移植が有用かどうかを判断し、移植の禁忌となりうるものを除外し、移植のプロセス、利益、リスクについて患者と介護者が知識を深めることを目的としています [1, 2]。これらの目標を達成するために、肝移植評価では以下のことが行われます。

  • 肝疾患およびその合併症の診断、程度や 深刻さの確認。
  • 肝移植の緊 急性の判断。
  • 全身の併存疾患の特定と評価、および肝移植前の患者さんの状態を最善にするための管理計画の提案と調整。

肝移植評価は、大規模な学際的チームによって構成され、それぞれの専門知識を駆使して、患者さんの個々の必要性に応じた肝移植評価・調査を行います。このチームには通常、移植外科医、移植肝臓専門医、移植コーディネーター、感染症専門医、ソーシャルワーカー、栄養士、移植薬剤師、移植麻酔医、心理学者/精神科医、移植財務コーディネーターなど多くの専門家が参加します。患者さんの臨床状況によっては、肝移植評価において、心臓専門医、肺専門医、腎臓専門医、血液専門医、遺伝/代謝専門医、歯科医師など、さらなる専門家との相談が必要になる場合もあります。

　原疾患の現在の進行度と重症度、および患者さんの多臓器状況を確認するため、肝移植の評価では、臨床検査や診断検査、内科、外科、病理学の病歴を再確認します。追加検査や新たな専門医の診察によって追加の評価が必要な場合は、移植評価の一部として指示されます。この幅広い評価により、肝移植チームは患者さんの肝臓、心肺、腎臓、免疫、栄養状態について明確な判断を下すことができるようになります。

　生涯にわたるケアが肝移植の成功の前提であるため、心理社会的評価は、移植評価のもう一つの根幹となる側面である。この意味で、医学的なアドヒアランス（患者が医療従事者の指示通り治療を受けること）に対する心理的、物理的な障害は、治療成績への悪影響を避けるために、移植前に特定し、対処する必要がある。成人患者の場合、薬物およびアルコール中毒による破壊的な行動が続くと、移植の禁忌となることがあります。このような理由から、心理学者、ソーシャルワーカー、精神科医は肝移植チームの一員として、患者さんとそのご家族のために社会的・心理的支援体制を整える必要があるのです。

　肝移植の評価プロセスでは、移植の禁忌、肝外悪性腫瘍や全身性感染症などその時点で移植のリスクが高い状態、肝移植後に合併症の可能性がある状態、あるいは患者の全身状態が肝移植から恩恵を受けにくいと思われる状態を特定することも極めて重要である。

　肝移植評価の終了時に、各移植センターの多職種チームは、肝移植の適応、重症度、緊急度について一致した判断を下します。各移植センターは、その時点で患者が肝移植の有益性があるかどうかをチームで判断し、有益性がある場合は、患者/家族が同意すれば、患者を移植のためのリストに登録します。この移植適格性の判断は施設に依存し、移植施設によって異なる場合があります。患者さんとそのご家族は、異なる移植施設で移植評価プロセス全体を繰り返した場合でも、適格性の判断が異なる場合があります。

DC/TBDで肺の症状がある患者さんでは、肺線維症、肺動静脈瘻、肝肺症候群（HPS）などの肺の合併症の程度を評価するために、循環器内科や 肺専門医による心肺の評価と特別な画像診断（CT、バブルコントラスト心エコー、アルブミン肺血流スキャンなど）は特に重要です。HPSは肝移植により回復可能であるが、肺線維症は回復不可能であり、肝移植の適格性に影響を与えるだけでなく、肝移植後の経過を複雑にするため、これらの疾患の区別が重要です。肝硬変の小児におけるHPSの治療には、肝移植が適切である。肝硬変以外の肝疾患の患者には、DC/TBDの患者のように、外科的またはIVR（画像化治療：インターベンショナルラジオロジー）による門脈シャントの閉塞など、移植以外の代替療法を検討することが必要である。これらの治療法が適用されない患者には、肝移植が適応となることがある。

肝移植の種類

移植用肝臓は、脳死ドナー（肝臓全体または肝臓の一部）から提供される場合と、肝臓の一部を提供する生体ドナーから提供される場合があります（図） [1, 2, 10-12] 。臓器の不足が肝移植の主な制限要因でありますが、技術革新のおかげで、脳死ドナーや生体ドナーから肝臓の一部だけを安全に移植することができるようになりました。これにより、利用可能な臓器の供給量がさらに拡大し、小児における待機死亡率が大幅に減少しました。

  • 全肝移植：全肝移植は、サイズが一致した脳死ドナーから移植する。ドナーと患者の肝臓サイズの不一致があると、移植できない。
  • 縮小グラフト：肝臓を患者に合うサイズに縮小して移植する。
  • 部分肝移植：肝臓は自然に2つの部分に分割ができる。患者の肝臓の大きさに応じて、成人の脳死または生体ドナーから肝臓の一部を入手することができます。幼児・小児では、脳死または生体ドナーから左葉の一部を移植することが検討されます。
  • 生体肝移植（LDLT）：解剖学的な検討とドナーと患者の肝臓の大きさに応じて、肝臓の左/左外側部分または右葉のいずれかを移植に使用することができます。ドナーも患者も数週間から数ヶ月で肝臓が成長し、再生します 。

これらの肝移植の手法を比較した研究では、この最後の手法（生体肝移植）が手術後合併症の割合が高いことが判明している[1]。しかし、患者の長期生存率は、脳死全肝移植と同等であると考えられる [1, 10]。患者に肝移植が必要と考えられる場合、生体ドナーの提供を受けられるかどうかの適切性は、患者の現在の肝臓の解剖学的構造、患者が必要とする臓器サイズ/関連組織、および、患者とドナーに対する生体肝移植の外科的リスクによって決まる。生体肝移植を適用するには、次の3つのことを強く考慮する必要があります。

  1. 患者の長期生存の可能性が高いこと。
  2. ドナーが死亡する危険性が低いこと。
  3. ドナーは、提供を行うことによる潜在的なリスクについて十分な説明を受け、それでもなお、自由な意思で手術を受けることに同意する必要がある。

したがって、生体肝移植は通常、脳死移植が選択肢にない場合、または脳死者の臓器が入手できない場合に検討される。患者にとって生体肝移植が適切かどうかの判断は、移植施設に依存し、施設間で異なることがある。また、生体肝移植はすべての移植施設で行われているわけではないので、初回評価時にその可否を検討する必要がある。

脳死肝移植・生体肝移植の選択

脳死ドナーからの臓器が利用できるようになると、移植チームはドナーの臨床的および生化学的特性を慎重に検討し、レシピエント候補に関する移植の適合性を評価します [1, 2, 10, 11, 14] 。 ドナーの血液型、年齢、感染状態、集中治療室での入院期間、血行動態の安定性、肝脂肪浸潤の推定値などは、移植の結果に大きく影響することが判明しており、重要な要因の一部です。さらに、適切な実質容積が移植の成功の基本であることから、ドナー肝臓の大きさにも特別な注意が払われます。

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