病気の概要

17.消化管(胃腸)症状

概要

テロメア生物学的障害(TBD)は、皮膚や骨髄を含む急速に分裂する組織に影響を与えます。消化管は、口から直腸までの管状の構造物(食道、胃、腸など)を指します。これらの構造物の上皮は、回転率の高い区画であり、TBDの疾患部位である可能性もあります。
TBDにおける消化管疾患の浸透性は不完全であり、その有病率も様々です。小児を中心としたコホートでは、消化管疾患は個体の約16%に影響を及ぼすと推定されています。食道狭窄、主に小腸を侵す腸疾患、主に結腸を侵す腸炎です。後者は主に乳幼児が罹患します。消化管の血管障害に関連する消化管出血については、第16章血管合併症で別途解説します。

食道狭窄症

プレゼンテーション

食道狭窄は食道が狭くなり、嚥下に支障をきたす可能性があります。食道狭窄は先天性角化不全症にみられる内腔狭窄病変の一例です。涙道狭窄や尿道狭窄も起こる可能性があります(第7章 眼科症状および第20章 泌尿器科合併症参照)。DCにおける食道狭窄の有病率は不明ですが、報告されている患者の多くは古典的な粘膜皮膚症状を有する小児です。食道狭窄が重症で先天性の場合、生後すぐに哺乳不良、逆流、成長障害として食道狭窄が現れることがあります。年長児や成人では、咀嚼の徹底や選択的な食物回避などの適応機構が発達することがあります。これは、狭窄が時間の経過とともに進行するためかもしれません。いずれにせよ、慢性的な症例では症状を引き出すために、幼児では高い疑い指数、高齢者や成人では明確で詳細な嚥下歴が必要となることが多いです。狭窄に加えて、食道網(食道の内側にできる薄い膜)やSchatzkiリング(胃に最も近い食道端にできる円形の粘膜組織の帯)がDCやその他の未定疾患に報告されています。

診断と治療

食道狭窄の初期評価として理想的なのは、シネ・エソファグラム(ビデオ造影による嚥下検査)です。これは通常、言語療法士の指導のもとで行われます。この検査は、微妙な嚥下障害を見逃す可能性のある静的バリウム嚥下検査よりも望ましい検査です。これらの診断検査では、輪状咽頭や食道近位部がDCの狭窄部位となることが多いため、徹底的かつ重点的に評価する必要があります。

狭窄部位が特定されたら、診断を確定し、治療的拡張術を進めるために内視鏡評価が必要です。この時点で、頭頸部扁平上皮癌を含む他の閉塞の原因を除外することもできます。閉塞が近位にある場合は、食道を専門とする消化器内科医(食道科医)や耳鼻咽喉科医の意見を聞くことが重要でしょう。狭窄は時に重症化することがあり、そのような場合、症状のある成人の拡張術には小児用内視鏡装置が必要になることがあります。
食道拡張術が完了すれば、症状はかなり緩和されます。しかし、症状が再発した場合には、複数回の拡張術が必要になることがあり、いくつかの症例で成功しています。

腸疾患

プレゼンテーション

腸疾患は、多くの場合、微妙で慢性的な訴えを呈します。症状には、吐き気、早期満腹感、非特異的な腹痛、食物不耐性、体重増加困難、下痢、および食物アレルギーが含まれることがあります。極端な例では、成長不全を呈することもあります。TBD関連腸症状は、ほとんどの場合、生命を脅かすことはないものの、重大な病的状態を引き起こす可能性があります。症状は過敏性腸症候群の症状と重なることが多く、以下に概説するように病理所見は斑状で、局所生検では見逃されることがあるため、その正確な有病率は不明です。

診断と治療

発症が比較的最近の場合は、感染症や悪性腫瘍などの他の病態を除外した診断的ワークアップを行う必要があります。これには、肉眼的病理所見がない場合でも、検査評価、近位小腸の生検を伴う上部内視鏡検査、生検を伴う結腸内視鏡検査が含まれることがあります。
専門病理医がこれらの検体を検討し、微妙な所見を評価する必要がある場合があります。

病理組織学的には、上皮内リンパ球減少、絨毛の萎縮、アポトーシスの亢進などが認められることがあります。これらの所見は非特異的であり、他の腸疾患の中でもセリアック病で見られるものです。
罹患者は、症状に応じて自発的に食事を調整し、症状を自己治療しているケースもあります。セリアック病の診断基準を満たさない患者でも、グルテンフリーの食事で症状が改善することがあるという臨床上の逸話があります。重症例では、体重減少や吸収不良が起こることがあり、積極的な栄養サポートが必要となります。非経口(静脈)栄養が処方されているが、栄養リハビリを達成するための成功の程度はさまざまです。

TBDsの患者は、固形臓器または造血細胞移植後に腸症を発症することがあります。これは、移植準備レジメン、免疫抑制剤、または移植片対宿主病が関係している可能性があります。腸症が薬物(例えば、ミコフェノール酸モフェチル)によって悪化している場合には、原因となる薬物を中止することが必要です[2] 。治療計画を立てるには、多職種による評価とテロメアに関連した病理組織学に精通していることが理想的です。

腸炎

プレゼンテーション

腸炎は、重篤で生命を脅かす未熟児の消化器系合併症であり、一般に乳幼児に限定されます。特にHoyeraal-Hreidarsson (HH)症候群に多くみられ、その初期症状および特徴的な症状のひとつです。腸炎は、腹痛、成長障害、血性下痢が特徴です。場合によっては、菌血症、敗血症、腸管穿孔を起こすことがあります。TBD関連腸炎の特徴は、炎症性腸疾患(IBD)、特に潰瘍性大腸炎の特徴と重なります。実際、TBDに関連する同じ遺伝子のいくつかは、超早期発症IBD [3] の発症にも関与しています。このIBDは、ほとんどのIBD患者さんに見られる複雑な遺伝的パターンとは異なり、単原性の基盤があるまれなサブセットです。この疾患の病態生理は、上皮内在性の欠陥と、B細胞を含む重度の免疫系異常を反映していると思われます。

診断と治療

腸炎の診断は臨床的なもので、患者の年齢と症状に基づいて行われます。大腸内視鏡検査では、粘膜の破砕、腺の脱落、炎症がしばしば認められます。治療は、腸の安静、抗生物質、栄養補給などの支持的なものです。多くの場合、非経口栄養剤が処方されます。腸管穿孔の場合は、外科的介入が必要です。IBDに使用される免疫抑制療法がこのような状況で有用かどうかは不明であり、HHの患者さんには内在性の免疫障害があるため、免疫抑制剤(例えば、TNF-α阻害剤)を投与することの潜在的リスクがある可能性があります。造血細胞移植による免疫再構成は、腸炎を起こしたHHやDCの小児に行われているが、この消化管合併症を完全に元に戻すことが可能かどうかは、筆者らのこれまでの経験では不明です。全体として、この病態は重症化すると予後不良となる可能性があります。

謝辞

本章の前バージョンの共著者であるNaudia Jonassaint博士に謝意を表します。

参考文献

  1. Jonassaint NL, Guo N, Califano JA, Montgomery EA, and Armanios M. The gastrointestinal manifestations of telomere-mediated disease. Aging cell. 2013;12(2):319-23.
  2. Silhan LL, Shah PD, Chambers DC, Snyder LD, Riise GC, Wagner CL, Hellstrom-Lindberg E, Orens JB, Mewton JF, Danoff SK, Arcasoy MO, and Armanios M. Lung transplantation in telomerase mutation carriers with pulmonary fibrosis. Eur Respir J. 2014;44(1):178-87.
  3. Ziv A, Werner L, Konnikova L, Awad A, Jeske T, Hastreiter M, Mitsialis V, Stauber T, Wall S, Kotlarz D, Klein C, Snapper SB, Tzfati Y, Weiss B, Somech R, Shouval DS. An RTEL1 Mutation Links to Infantile-Onset Ulcerative Colitis and Severe Immunodeficiency. J Clin Immunol. 2020 Oct;40(7):1010-1019.

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8.歯科と口腔内合併症

概要

先天性角化不全症(DC)および関連するテロメア生物学的疾患(TBDs)の口腔症状は、白板症と永久歯の発育異常(歯根/歯冠比の低下と軽度タウロドンティズム(垂直方向に拡大した歯髄室と短い歯根))を特徴とします [1].幼少期に造血細胞移植を受けた人は、歯の発育障害に加え、慢性口腔移植片対宿主病(GVHD)、唾液量の減少(口腔乾燥)、鵞口瘡(口腔カンジダ症)を発症しやすく、それぞれ内科的管理が必要です。

口腔白板症

DC/TBDsに伴う口腔白板症は、臨床的には不均一な粘膜病変として現れ、小児期から成人期まで、どの年齢でも発症する可能性があります。舌背(上部)、頬粘膜(頬の内側)、口蓋(口の中の天井)、歯肉(歯茎)に局在することが多く、病変は細かい網目状または斑状の白色領域として現れ、周辺に紅斑(赤み)を伴うか伴わない場合があります。臨床症状は個人差があり、口腔内の徴候や症状は異なる速度で進行します。DC/TBDにおける口腔白板症の臨床的および病理組織学的特徴についてはほとんどわかっていませんが、頭頸部扁平上皮癌(HNSCC)の発症リスク上昇に寄与していると考えられています。

頭頸部扁平上皮癌

全世界で毎年約660,000例の頭頸部扁平上皮癌が発生し、そのうち54,000例は米国の人々である [2, 3]。一般集団における頭頸部扁平上皮癌の危険因子には、発癌物質への曝露、特にタバコの喫煙とアルコール摂取、ヒトパピローマウイルス(HPV)の高リスク型への感染、およびDC/TBDのような遺伝的素因が含まれます。
頭頸部扁平上皮癌は、分子レベルでも臨床レベルでも異質な疾患と考えられており、少なくとも2つの遺伝子サブクラスが存在します。HPV陽性腫瘍とHPV陰性腫瘍です[4]。診断と治療の進歩にもかかわらず、頭頸部扁平上皮癌の5年生存率は依然として約50%です [5, 6]。頭頸部扁平上皮癌を発症した患者のほとんどは、がん発症前に臨床的に目に見える前悪性口腔病変(異形成)を有していました。口腔異形成/頭頸部扁平上皮癌の早期診断と外科的管理は、患者の合併症を減らすために極めて重要です。
口腔白板症自体は一般集団では珍しくなく、有病率は1%未満から5%以上と推定されています[7-10]。その悪性化率
、扁平上皮癌への悪性化の割合は、ほぼゼロから1~30年で約20%まで様々です [11-13]。
DC/TBDを有する個体は、がんを発症するリスクが非常に高いとされています。具体的には、DC/TBDでは、一般集団と比較して、がんの比率(O/E)が4倍となっています(第9章 固形がんを参照)。DC/TBDで最も一般的な固形腫瘍の40%は頭頸部扁平上皮癌であることが判明し、舌癌のO/E比が約216倍となったこともその一例です[14]。骨髄不全がDC/TBDの死亡の主因であり続ける一方で、これらの数字は、頭頸部扁平上皮癌から生じる死亡の高いリスクを示唆しています。
非均質な口腔白板症は、均質なものに比べて悪性化のリスクが高いことが示唆されています。しかし、どの口腔病変が癌に変化し、どの病変が癌に変化しないかを識別する信頼できる方法はありません [15]。臨床マーカー[16]、組織マーカー[17]、分子マーカー[18、19]は、個々の患者のがん化リスクを評価するのに役立つ可能性がありますが、現在のところ、DC/TBD患者や一般集団における悪性転化の証拠に基づく、臨床的に有用な予測因子は存在しません。

口腔扁平苔癬

扁平紅色苔癬(LP)は、病因不明の自己免疫性T細胞介在性粘膜皮膚炎症性疾患です[23]。一般人口の約1%、30~60歳の女性に多く発症し [24] 、口腔粘膜、性器、および皮膚を侵すことがあります。口腔扁平苔癬(OLP)とDC/TBDに伴う口腔病変の臨床症状は同一です。
DC/TBDの口腔白板症と同様に、OLPの臨床的特徴や病態は様々です。最も一般的なタイプ(網状)は、頬粘膜、歯肉または舌に両側性に存在するレース状の白色線条を特徴とします。OLPのびらん型(赤色または潰瘍化)、萎縮型、およびプラーク型は、網状型よりも悪性度が高いと考えられており、おそらく慢性炎症が原因と考えられます。網状型OLPは無症状であることが多いが、萎縮型および潰瘍型は、灼熱感から激しい、止まらない口腔内の痛みまでの症状を引き起こすことがあります[25, 26]。
世界保健機関(WHO)は、OLPを一般人口における前癌病と分類しています。しかし、この呼称には議論の余地があります。一般集団における悪性化の頻度は、0.4%から6%以上であることが分かっています[8、9]。OLP病変の1~5%が口腔扁平上皮癌(SCC)へと悪性転化します [27-30]。一般集団における外陰部扁平苔癬病変の1~3%が扁平上皮癌に進展する可能性があり [31, 32]、一方、陰茎病変のわずかだが未知の割合が悪性転化します [33, 34]。いくつかの疾患では、慢性炎症が口腔粘膜の悪性転化の促進に重要な役割を演じているようです。異形成を伴うOLPとDC/TBD患者の口腔内病変の両方が、頭頸部扁平上皮癌への転移率が通常より高いことと同時に、慢性炎症の証拠を示しています。したがって、形成不全を伴うOLPは、DC/TBDに伴う高い口腔悪性化率を研究するための特徴的な疾患モデルとして役立つ可能性があります。

NCI コホート研究

米国国立がん研究所(NCI)の遺伝性骨髄不全症候群のコホート研究(02-C-0052)では、2003年9月から2012年6月にかけて、44人のDC/TBDを評価し、詳細な口腔内検査、X線写真、臨床写真を掲載しました。口腔内白板症の全有病率は64%でした。小児75%、成人50%で、最年少は3歳、最年長は53歳でした。口腔白板症の93%は舌背に限局していました(乳頭萎縮を伴う斑状および網状苔癬状の白色病変).舌病変を有する者のうち,26名中20名(77%)が乳頭萎縮を有していました.検査時に口腔内潰瘍があったのは7名のみで,紅斑を伴っていたのはごく少数でした。DC/TBD関連口腔病変に伴う口腔症状の有無は不明であるが、過少報告である可能性があります。
本研究で評価した44人中32人に5つのDC/TBD関連遺伝子のバリアントが同定されました。WRAP53、DKC1、TERC、TINF2、およびTERTです。残りの患者さんには、遺伝的な病気の原因はわかりませんでした。DKC1変異体を持つ患者の90%(9/10)が口腔内病変を有していたが、TERT変異体を持つ患者の17%(1/6)だけが口腔内白板症の発症と特定のDC/TBD遺伝子変異の間に関連性があることが示唆されました。

NCIコホートで評価された8人の被験者は、複数の口腔内生検を受け、病理組織学的結果は良性、慢性炎症、化膿性肉芽腫、過角化から中程度の異形成および頭頸部扁平上皮癌に及んでいます。

臨床的意義:患者

DC/TBDの口腔白板症は、異常に若い年齢で発症し、外観と部位に特徴がある。ほとんどの白板症は無症状であるため、治療の必要性は主に病変の前癌性によって判断され、これは組織生検によってのみ決定されます。口腔内病変のある部位が口腔癌に変化することがありますが、DC/TBDにおいてその進行がどのようなものであるかは現在のところ不明です。口腔内異形成および頭頸部扁平上皮癌の早期診断と外科的管理は、罹患率を下げるために非常に重要です。
したがって、DC/TBDの患者さんには、6~12ヵ月ごとの耳鼻科医(耳鼻咽喉科医、ENT)の評価に加えて、歯科医または歯科専門医(口腔内科医または口腔顎顔面外科医)が6ヵ月ごとに口腔病変の有無をスクリーニングすることが推奨されます。臨床的な適応があれば、フォローアップの頻度は2ヶ月ごとの口腔内病変の視診にしても良いです。
後中咽頭を可視化するために、10 歳から光ファイバー検査が推奨されます。組織学的に口腔内異形成が確認された場合、あるいは口腔癌の既往がある場合は、経過観察の頻度を増やします。口腔内病変の進行を追跡するために、臨床写真を縦断的に撮影することが推奨されます。持続する口腔内病変は,臨床的に適切であれば生検を受けるべきです。前癌の組織学的診断がない場合、口腔内病変の外科的切除は推奨されません。
DC/TBDに伴う口腔白板症は、口腔扁平苔癬と外観が類似しています。症状がある場合、舌や頬粘膜の潰瘍として現れ、2週間以内に治癒しないか、時間の経過とともに再発することがある。
潰瘍性口腔扁平苔癬の管理に使用される局所ステロイドは、DC/TBDの口腔内潰瘍の大きさと期間の短縮に有用であり、フルオシノニド、デキサメタゾンリンス0.5mg/5mL、クロベタゾールクリームまたは軟膏(0.05%)などが含まれることがあります。塗布の頻度は、処方者が決定する必要があります。関連する痛みは、主に局所麻酔薬によって管理される。DC/TBDの症候性口腔白板症の治療により、悪性転化のリスクが変化するかどうかは不明です。

臨床的意義:臨床医

一般集団にみられる病変との関連では、DC/TBD の口腔白板症は、50 歳未満で、喫煙や飲酒などの危険因子がない患者に発生する傾向があります。白板症はDC/TBDの最初の症状であり、通常の歯科検診や内科検診で容易に確認することができます。
口腔癌診断の標準方法は、組織学的評価を伴う組織生検ですが、早期発見に役立つ補助的な臨床診断ツールとして、トルイジンブルー色素(TB)および蛍光可視化画像システムがあります。

トルイジンブルー

チアジン系メタクロマチック色素の一種。これらの染料はDNAに結合し、水とアルコールに部分的に溶けます。理論的には、異形成細胞や悪性細胞は正常細胞よりも核酸含有量が多いため、疑わしい病変をこの色素で染色することにより、粘膜の変化を認識することができます。1980年代初頭から使用され、TB色素を取り込む病変は口腔癌になる可能性が6倍高い[35]。TB検査は、感度が高い(97.8%-93.5%)ようですが、主に偽陽性結果が多いため、特異度は低い(73.3%-92.9%)ようです[36、37]。TBはOLPやOSCCの同定に有用であることが単施設および多施設共同研究で示されており、病変の辺縁に関する情報を提供できるため、生検部位の選択に役立ちます [38-42]。
最近、TB染色病変の分子生物学的研究により、癌とLOH(loss of heterozygosity)の間の関連性が示されました。この概念は、頭頸部癌や異形成で頻繁に失われることが知られている染色体の領域(例えば、3p、17p、9p)の欠失を指します。LOHは口腔癌の発生初期に起こるが、このような欠損のパターンが進行のリスクを予測することがでます。TB色素で陽性に染色された口腔病変は、LOHを有する可能性が非常に高い[35, 43]。異形成DC/TBD病変におけるLOHは評価されていません。

組織内蛍光法

肺、子宮、子宮頸部、皮膚などの前がん病変のスクリーニングや診断に自家蛍光が有用であることは、よく知られています。この10年間で、ベルスコープR(LEDDental社、カナダ、ブリティッシュ・コロンビア州、ホワイトロック)を含む、口腔粘膜を検査するための自家蛍光技術がいくつか開発されました。この技術は、米国食品医薬品局およびカナダ保健省が承認したもので、青色/紫色光(400~460nm)を用いて口腔内組織を照射するものです。この口腔内組織を光フィルターを通して可視化すると、正常な組織は淡い緑色に見え、異常な組織は「蛍光の消失」が起こり、濃い茶色または黒色に見えます。TBと同様に、自家蛍光は組織生検部位の選択や外科的断端の可視化に役立つことがあります[44, 45]。
頭頸部扁平上皮癌の診断時の臨床病期が口腔がん患者における再発および死亡の最も重要な予測因子であるという一般的なコンセンサスが存在します。診断までの時間は、特に社会経済的地位の低い患者において、医療を受けられないために患者が医療専門家に相談するのを嫌がるなど、複数の臨床的および社会人口学的変数に影響されます。
臨床医は、がん病変を早期に発見したり、前駆病変(異形成)を発見して悪性化する前に治療したりすれば、患者の生存率を向上させることができます。この目的のために、医療従事者は口腔癌の予防と早期発見に関するシステム全体の教育更新が有益であることが研究により示されています。

頭頸部扁平上皮癌の治療

治療は、口腔内の異形成(中等度および高度)、上皮内がん、および頭頸部扁平上皮癌の領域を外科的に切除することに限られます。外科的切除の範囲は腫瘍の大きさと位置に依存するため、罹患率と死亡率を減らすには早期発見が最も重要です。異形成を伴わない苔癬状線条の領域に対するレーザー切除は、病変が再発する可能性が高いので推奨されません。また、外科的手術によって正常な口腔内の構造が変化すると、通常機能が損なわれる可能性があります。

歯科症状

口腔白板症に加え、DC/TBD 患者は歯の発育に変化を示すことがあります。歯根が短く、歯根と歯冠の比率が悪いと、歯科修復に影響を及ぼすことがあります。歯根/歯冠比は非特異的な所見であり、通常、異なる人種、性別、歯列(上顎歯と下顎歯)間で異なります [46]。短い歯根は矯正歯科の治療計画を複雑にする可能性があり、補綴物の固定や歯の咀嚼力に対する能力を推定する際に考慮する必要があります。Atkinsonらによる17人のDC/TBD患者の研究では、歯根/歯冠比の低下が、評価可能な十分な歯の発育があった患者の75%に認められました[1]。
タウロドンティズムは臼歯部に発症し、歯髄室の垂直拡大や歯根の縮小が特徴です。これは乳児期に頻繁に見られるもので、いくつかの発育症候群に見られるものです。歯の露出部は目視では特徴的な異常がなく正常に見えるが、歯髄床と歯根のファーケーションが歯根に向かって先端側にずれていることがあります。
これは、歯根の形成と整形を担うHertwigの上皮性歯根鞘の不全や晩期侵襲から生じます。
Atkinsonらの研究では、軽度のタウロドンティズムが報告されています(レントゲン写真と評価可能な十分な歯の発育があった57%) [1].タウロドンティズムの臨床的意義は、虫歯や歯科処置による歯髄露出のリスク増加、歯内療法の課題、そして根が短いため、上記のような補綴や矯正の問題があることです[47]。
その他、攻撃的な歯周病、歯牙減少、虫歯の増加、エナメル質の薄さなどの口腔内所見が報告されているが、DC/TBDが一般集団より多いという訳ではありません。

造血幹細胞移植後の口腔症状

HCTを受けたDC/TBD患者は、口腔GVHD、唾液量の減少(口腔乾燥症)、鵞口瘡(口腔カンジダ症)などの慢性疾患を発症することがあり、医学的管理が必要となる場合があります。幼少期(10歳未満)に移植された方は、永久歯の発育に障害をきたす可能性が高いです。HCTに関連する口腔内の問題は、慎重に管理することでかなりの程度、予防または最小化することができます。HCTを受ける患者のケアに経験豊富な歯科チームとのコンサルテーションは、治療開始前に完了しておく必要があります。

GVHD

口腔内GVHDの徴候や症状は、LPのような自己免疫疾患に類似しており、酸性食品やミント風味の歯磨き粉に対する口腔粘膜の過敏性として現れることがあります。また、粘膜潰瘍、紅斑、苔癬状の線条が見られることもあります。口腔GVHDの治療は、症状がある場合のみ推奨され、多くの場合、局所ステロイド洗浄剤またはクリーム、あるいは全身性免疫抑制剤で管理することが可能です。GVHDは唾液腺にも影響を及ぼし、口腔乾燥症を引き起こします。

口腔乾燥症

唾液は、口腔内の生態系、口腔咽頭および喉頭の恒常性、ならびに発声および嚥下機能において、多くの重要な機能を担っています。薬剤や口腔GVHDによって唾液が減少すると、歯の脱灰や虫歯、カンジダ症などの口腔内感染症のリスクが高まります。慢性的なドライマウスは、味覚の変化、会話困難、口臭、口腔内の痛み、咀嚼・嚥下困難などを引き起こし、最終的にはQOL(生活の質)を低下させることになります。唾液がなければ、歯の再石灰化は起こらず、歯質は徐々に軟化していきます。歯は曲がり、象牙質は破折して空洞化し、歯冠構造は支持根から破断してしまいます。
唾液腺機能が残存している患者さんでは、シュガーレスガムやトローチが唾液の分泌を促進することがあります。シュガーフリーのアイスキャンディー、氷、または氷水で口腔内を湿潤に保つことができます。全身性のシアロゲン製剤は、機能的な腺からの自然な唾液の産生を増加させることがあります。唾液腺を刺激するのに有効な薬には、ピロカルピン(サラジェン)、セビメリン(エボザック)、アネトールトリチオン(シアロール)、ベタネコール(ウレコリン)などがあります。オーラルバランスジェルのような唾液の代替品で、ある程度緩和できるかもしれません。唾液腺が機能していない場合、理想的な唾液の代用品は存在しません。
口腔乾燥による歯の脱灰とう蝕の予防のために、患者は1.1%の中性フッ化ナトリウムゲルを毎日(少なくとも5分間)、できればカスタムフィットするビニールトレイを使用して塗布する必要があります。この方法は、唾液分泌量が少ないために口腔内が乾燥している限り、毎日継続する必要があります。フッ化物トレーの使用を遵守できない、あるいは遵守したくない患者には、高活性フッ化物ブラシオンジェルや歯磨き粉を考慮することができます。
唾液の不足に伴う歯の損傷を防ぐために、口腔乾燥症の患者は口腔衛生への取り組みを強化し、糖分を多く含む食品や医薬品(ナイスタチンリンスやマイセレックス口腔トローチなど)を避ける必要があります。

鵞口瘡(がこうそう)/口腔カンジダ症

カンジダは、口腔内にもともと存在する酵母様真菌です。口腔乾燥症や口腔内細菌の異常(全身性抗生物質による)、ステロイド外用剤使用時に増殖することがあります。感染すると、粘膜表面にクリーム状の白い斑点ができ、拭き取ることができます。
口腔粘膜に限局して感受性の増加をすることもあります。口腔カンジダ症は、口角のひび割れや発赤として現れることもあります(口角炎)。
ナイスタチンリンスやクロトリマゾール(マイセレックス)経口トローチなどの抗酵母外用薬は糖度が高く、虫歯を促進する可能性があるため、口腔乾燥症の患者さんには一般的に避ける必要があります。これらの薬剤を使用している患者には、その危険性を警告し、それに応じて口腔衛生の努力を高めるべきです。アムホテリシンB(外用懸濁液[100mg/mL]1mLを1日4回まで使用可能)とフルコナゾールは有効な全身性抗真菌薬です。

歯の発育

小児がん生存者では、歯の異常が報告されています。これには、歯牙低形成または無形成、歯根発育不全、エナメル質低形成が含まれます。問題の重症度は、化学療法および放射線療法の実施時期に左右され、治療が3~5歳の間に行われた場合に最も大きな影響を受けます [48, 49] 。

臨床管理

虫歯ができる仕組みを理解することが、予防につながります。
DC/TBDがあるからといって、遺伝的にむし歯になりやすいわけではありません。食事、口腔内細菌(プラークを形成する)、唾液の質と量の減少などが関与しています。発酵性の食事性炭水化物がなければ、むし歯は進行しないことが示されています[50] 。すべての食餌性炭水化物は、ある程度まで発蝕性(虫歯の原因)であり、これは炭水化物を含む食品の組成だけでなく、それらが消費される順序や頻度にも影響されます。スクロースは最も発癌性が高いと思われ、その摂取頻度は摂取総量よりも重要である。さらに、固形糖は歯に付着しやすく、液状糖よりもむし歯になりやすいようです。
例えば、フルーツジュース、清涼飲料水に含まれるクエン酸、缶詰の梨やりんごなどの摂取による唾液のpHの低下(酸性化)も歯の表面の脱灰を促進する可能性があります [51] 。ある種の食品は保護的な役割があります。チェダーチーズ、定期的な牛乳の摂取、塩漬けピーナッツは、口腔内のアルカリ性を高めます。ココアには口腔内の酸性化を抑制する物質が含まれています。デンプン質、繊維質の食品は咀嚼を必要とし、唾液を刺激してプラークのpHをより中性に保つことで虫歯の発生を抑制する可能性があります。ポリオール(炭素数6のソルビトールおよび炭素数5のキシリトールを含む糖アルコール)は、キシリトールは口腔内細菌によって代謝されないため、非カリ原性で、おそらく抗カリ原性でもあります [52, 53]。
唾液の組成と流出速度は、いくつかの方法で虫歯の発生に影響を与えます。唾液は、歯の表面や齲蝕病巣に見られる細菌の酸の副生成物を中和する緩衝剤として作用します。唾液に含まれる高濃度のカルシウムとリン、低濃度のフッ化物は、初期むし歯病巣の再石灰化を促進し、むし歯抵抗性の表面エナメル質を形成すると考えられます[54]。唾液には、リゾチーム、ラクトフェリン、分泌型免疫グロブリンなど、潜在的に静菌作用をもつ物質も含まれており、むし歯菌の代謝と増殖を抑制する可能性があります[55~57]。
唾液量の減少は、抗うつ薬、抗不安薬、抗ヒスタミン薬などの様々な薬剤の副作用であるか、移植後の口腔GVHDの構成要素である可能性があります。ドライマウスは、虫歯の発生を促進する可能性があり、口腔衛生への取り組みを大幅に強化する必要があります。患者さんは、一般歯科医や歯科衛生士と協力して、虫歯を予防するための戦略を立てる必要があります。
フッ化物は、根面および表面う蝕に対して保護効果を示す最も効果的な食事成分です。そのメカニズムはよく分かっていないが、エナメル質と象牙質における存在と、歯の初期脱灰領域の再石灰化を促進する役割と推定されることに関連していると考えられています[58]。抗菌作用を発揮することにより、虫歯の原因となる口腔内細菌を抑制します[59]。
一般的な衛生習慣として、フッ素入り歯磨き粉で1日2~3回歯を磨き、最低でも1日1回フロスを使用することが、虫歯予防に効果的であるとされています。歯科医師によっては、口腔疾患を減らすために、処方された強度のフッ素入り歯磨き粉や抗菌性の洗口液の使用を推奨しています。口腔内の病変を監視し、重大な虫歯や歯周病の発生を予防するために、年2回の歯科検診とクリーニングが推奨されています。血小板数や白血球の値が低い場合には、通常の歯科治療の際に注意が必要な場合があります。

参考文献

  1. Atkinson JC, Harvey KE, Domingo DL, Trujillo MI, Guadagnini JP, Gollins S, Giri N, Hart TC and Alter BP. Oral and dental phenotype of dyskeratosis congenita. Oral Diseases 2008;14(5):419-427.
  2. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209-249.
  3. American Cancer Society. Facts & Figures 2021. American Cancer Society. Atlanta, GA 2021
  4. Ragin CC, Taioli E. Survival of squamous cell carcinoma of the head and neck in relation to human papillomavirus infection: review and meta-analysis. Int J Cancer. 2007;121(8):1813-1820.
  5. Ferlay J, Autier P, Boniol M, Heanue M, Colombet M, Boyle P. Estimates of the cancer incidence and mortality in Europe in 2006. Ann Oncol. 2007;18(3):581-592.
    142
    Telomere Biology Disorders Diagnosis and Management Guidelines, 2nd Edition, available at teamtelomere.org
  6. Leemans CR, Braakhuis BJ, Brakenhoff RH. The molecular biology of head and neck cancer. Nat Rev Cancer. 2011;11(1):9-22.
  7. Axéll T. Occurrence of leukoplakia and some other oral white lesions among 20,333 adult Swedish people. Community Dent Oral Epidemiol. 1987;15(1):46-51.
  8. Bouquot JE, Gorlin RJ. Leukoplakia, lichen planus, and other oral keratoses in 23,616 white Americans over the age of 35 years. Oral Surg Oral Med Oral Pathol. 1986;61(4):373-381.
  9. Ikeda N, Ishii T, Iida S, Kawai T. Epidemiological study of oral leukoplakia based on mass screening for oral mucosal diseases in a selected Japanese population. Community Dent Oral Epidemiol. 1991;19(3):160-163.
  10. Reichart PA, Kohn H. Prevalence of oral leukoplakia in 1000 Berliners. Oral Dis. 1996;2(4):291-294. doi:10.1111/j.1601-
  11. Lind PO. Malignant transformation in oral leukoplakia. Scand J Dent Res. 1987;95(6):449-455.
  1. Schepman KP, van der Meij EH, Smeele LE, van der Waal I. Malignant transformation of oral leukoplakia: a follow-up study of a hospital-based population of 166 patients with oral leukoplakia from The Netherlands. Oral Oncol. 1998;34(4):270-275.
  2. Silverman S Jr, Gorsky M, Lozada F. Oral leukoplakia and malignant transformation. A follow-up study of 257 patients. Cancer. 1984;53(3):563-568.
  3. Alter BP, Giri N, Savage SA, Rosenberg PS. Cancer in the National Cancer Institute inherited bone marrow failure syndrome cohort after fifteen years of follow-up. Haematologica. 2018;103(1):30-39.
  4. Warnakulasuriya S. Lack of molecular markers to predict malignant potential of oral precancer. J Pathol. 2000;190(4):407-409.
  5. Zhang L, Cheung KJ Jr, Lam WL, et al. Increased genetic damage in oral leukoplakia from high risk sites: potential impact on staging and clinical management. Cancer. 2001;91(11):2148-2155.
  6. Chaturvedi AK, Udaltsova N, Engels EA, Katzel JA, Yanik EL, Katki HA, Lingen MW, Silverberg MJ. Oral Leukoplakia and Risk of Progression to Oral Cancer: A Population-Based Cohort Study. J Natl Cancer Inst. 2020 Oct 1;112(10):1047-1054.
  1. Rosin MP, Lam WL, Poh C, et al. 3p14 and 9p21 loss is a simple tool for predicting second oral malignancy at previously treated oral cancer sites. Cancer Res. 2002;62(22):6447-6450.
  2. Zhang L, Poh CF, Williams M, et al. Loss of heterozygosity (LOH) profiles–validated risk predictors for progression to oral cancer. Cancer Prev Res (Phila). 2012;5(9):1081-1089.
  3. Balkwill F, Mantovani A. Inflammation and cancer: back to Virchow? Lancet. 2001;357(9255):539-545.
  4. Koetz K, Bryl E, Spickschen K, O’Fallon WM, Goronzy JJ, Weyand CM. T cell homeostasis in patients with rheumatoid arthritis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000;97(16):9203-9208.
  5. Wentzensen IM, Mirabello L, Pfeiffer RM, Savage SA. The association of telomere length and cancer: a meta-analysis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2011;20(6):1238-1250.
  6. Rodríguez-Núñez I, Blanco-Carrión A, García AG, Rey JG. Peripheral T-cell subsets in patients with reticular and atrophic-erosive oral lichen planus. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2001;91(2):180-188.
  7. McCartan BE, Healy CM. The reported prevalence of oral lichen planus: a review and critique. J Oral Pathol Med. 2008;37(8):447-453.
  8. Carrozzo M, Gandolfo S. The management of oral lichen planus. Oral Dis. 1999;5(3):196-205.
  9. Eisen D. The clinical features, malignant potential, and systemic associations of oral lichen planus: a study of 723 patients. J Am Acad Dermatol. 2002;46(2):207-214.
  10. Gandolfo S, Richiardi L, Carrozzo M, et al. Risk of oral squamous cell carcinoma in 402 patients with oral lichen planus: a follow-up study in an Italian population. Oral Oncol. 2004;40(1):77-83.
  11. Holmstrup P, Thorn JJ, Rindum J, Pindborg JJ. Malignant development of lichen planus-affected oral mucosa. J Oral Pathol. 1988;17(5):219-225.
  12. Lo Muzio L, Mignogna MD, Favia G, Procaccini M, Testa NF, Bucci E. The possible association between oral lichen planus and oral squamous cell carcinoma: a clinical evaluation on 14 cases and a review of the literature. Oral Oncol. 1998;34(4):239-246.
  1. Silverman S Jr, Gorsky M, Lozada-Nur F. A prospective follow-up study of 570 patients with oral lichen planus: persistence, remission, and malignant association. Oral Surg Oral Med Oral Pathol. 1985;60(1):30-34.
  2. Cooper SM, Wojnarowska F. Influence of treatment of erosive lichen planus of the vulva on its prognosis. Arch Dermatol. 2006;142(3):289-294.
  3. Lewis FM, Harrington CI. Squamous cell carcinoma arising in vulval lichen planus. Br J Dermatol. 1994;131(5):703-705.
  4. Bain L, Geronemus R. The association of lichen planus of the penis with squamous cell carcinoma in situ and with verrucous squamous carcinoma. J Dermatol Surg Oncol. 1989;15(4):413-417.
  5. Leal-Khouri S, Hruza GJ. Squamous cell carcinoma developing within lichen planus of the penis. Treatment with Mohs micrographic surgery. J Dermatol Surg Oncol. 1994;20(4):272-276.
  6. Zhang L, Williams M, Poh CF, et al. Toluidine blue staining identifies high-risk primary oral premalignant lesions with poor outcome. Cancer Res. 2005;65(17):8017-8021.
  7. Patton LL, Epstein JB, Kerr AR. Adjunctive techniques for oral cancer examination and lesion diagnosis: a systematic review of the literature. J Am Dent Assoc. 2008;139(7):896-994.
  8. Su WW, Yen AM, Chiu SY, Chen TH. A community-based RCT for oral cancer screening with toluidine blue. J Dent Res. 2010;89(9):933-937.
  9. Epstein JB, Oakley C, Millner A, Emerton S, van der Meij E, Le N. The utility of toluidine blue application as a diagnostic aid in patients previously treated for upper oropharyngeal carcinoma. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 1997;83(5):537-547.
  10. Epstein JB, Feldman R, Dolor RJ, Porter SR. The utility of tolonium chloride rinse in the diagnosis of recurrent or second primary cancers in patients with prior upper aerodigestive tract cancer. Head Neck. 2003;25(11):911-921.
  11. Onofre MA, Sposto MR, Navarro CM. Reliability of toluidine blue application in the detection of oral epithelial dysplasia and in situ and invasive squamous cell carcinomas. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2001;91(5):535-540.
  12. Portugal LG, Wilson KM, Biddinger PW, Gluckman JL. The role of toluidine blue in assessing margin status after resection of squamous cell carcinomas of the upper aerodigestive tract. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 1996;122(5):517-519.
  13. Kerawala CJ, Beale V, Reed M, Martin IC. The role of vital tissue staining in the marginal control of oral squamous cell carcinoma. Int J Oral Maxillofac Surg. 2000;29(1):32-35.
  1. Epstein JB, Zhang L, Poh C, Nakamura H, Berean K, Rosin M. Increased allelic loss in toluidine blue-positive oral premalignant lesions. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2003;95(1):45-50.
  2. Poh CF, Ng SP, Williams PM, et al. Direct fluorescence visualization of clinically occult high-risk oral premalignant disease using a simple hand-held device. Head Neck. 2007;29(1):71-76.
  3. Poh CF, MacAulay CE, Zhang L, Rosin MP. Tracing the “at-risk” oral mucosa field with autofluorescence: steps toward clinical impact. Cancer Prev Res (Phila). 2009;2(5):401-404.
  4. Hölttä P, Nyström M, Evälahti M, Alaluusua S. Root-crown ratios of permanent teeth in a healthy Finnish population assessed from panoramic radiographs. Eur J Orthod. 2004;26(5):491-497.
  5. Manjunatha BS, Kumar Kovvuru S. Taurodontism –A Review on its etiology, prevalence and clinical considerations J Clin Exp Dent. 2010;2(4):187- 90.
  6. Gawade PL, Hudson MM, Kaste SC, et al. A systematic review of dental late effects in survivors of childhood cancer. Pediatr Blood Cancer. 2014;61(3):407-416.
  7. Effinger KE, Migliorati CA, Hudson MM, et al. Oral and dental late effects in survivors of childhood cancer: a Children’s Oncology Group report. Support Care Cancer. 2014;22(7):2009-2019.
  8. Brown AT. The role of dietary carbohydrates in plaque formation and oral disease. Nutr Rev. 1975;33(12):353-361.
  9. Shaw JH. Causes and control of dental caries. N Engl J Med. 1987;317(16):996-1004.
  10. Scheinin A. Caries control through the use of sugar substitutes. Int Dent J. 1976;26(1):4-13.
  11. Scheinin A, Mäkinen KK, Ylitalo K. Turku sugar studies. I. An intermediate report on the effect of sucrose, fructose and xylitol diets on the caries incidence in man. Acta Odontol Scand. 1974;32(6):383-412.
  1. Silverstone LM. The significance of remineralization in caries prevention. J Can Dent Assoc. 1984;50(2):157-167.
  2. Lynge Pedersen AM, Belstrom D. The role of natural salivary defences in maintaining a healthy oral microbiota. J Dent Vol 80, Supplement 1, January 2019 Pages S3-S12
  3. Laputkova G, Schwartzova V, Banovcin J, Alexovic M, Sabo J. Salivary Protein Roles in Oral Health and as Predictors of Caries Risk. Open Life Sci. 2018 May 18, 13:174-200.
  4. Ligtenberg AJM, Veerman ECI (eds): Antimicrobial defense systems in saliva. Saliva: Secretion and Functions. Monogr Oral Sci. Basel, Karger, 2014 vol 24, pp40-51.
  5. Tao S, Zhu Y, Yuan H, Tao S, Cheng Y, Li J, He L. Efficacy of fluorides and CPP-ACP vs fluorides monotherapy on early caries lesions: A systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2018 Apr 30;13(4):e0196660.
  6. Marquis RE. Antimicrobial actions of fluoride for oral bacteria. Can J Microbio.1995 Nov;41(11):955-64.

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14.肺線維症

概要

肺線維症は、テロメア生物学的疾患(TBDs)の中で最も深刻で生命を脅かす合併症の一つです。肺線維症は、肺胞上皮細胞と毛細血管内皮細胞の間の空間にコラーゲンと細胞外マトリックスが沈着することを特徴とする線維性間質性肺疾患(ILDs)と呼ばれる異質な疾患群を表しています。
肺線維症は、TBDsの患者さんにおいて年齢を問わず発現します。先天性角化不全症(DC)の若年患者における肺線維症は、骨髄不全に対する造血細胞移植(HCT)後に報告されています。この設定における肺線維症は、造血細胞移植のための前処理の影響加速される可能性があります[1、2]。HCTを受けた患者では、呼吸器症状が人生の早期(中央値14歳)に発症し、成人期早期まで生存する [3]。肺線維症は、HCTを受けなかった後期のDC患者でも発症することがあり、また、細胞減少症と同時に見られることもあります[4, 5]。このDC/TBD患者群では、呼吸器症状はより遅く発症し(中央値37年)、生存期間中央値はより長くなっています。最後に、肺線維症がテロメア介在性疾患の唯一の臨床症状である場合があります[6-9]。このような患者は一般的に高齢で、DCに伴う粘膜皮膚所見や重度の骨髄不全を認めないが、DCに伴う表現型の重症度が低い家族歴や病歴を有する場合もあります。この最後の患者群の最も一般的な診断は、特発性肺線維症(IPF)であり、一般的に50歳以降に診断されます[10]。肺線維症がいつ始まったかにかかわらず、肺線維症は通常、容赦なく進行し、呼吸不全に至ります。TBDに伴うIPFの有病率は、古典的なDCの有病率よりも高いと推定されることを考慮すると、IPFはTBDの最も一般的な症状の1つとして認識されています[11]。

臨床症状

患者は通常、労作性呼吸困難(息切れ)や慢性咳嗽などの呼吸器系症状を訴えます。身体所見では吸気性ラ音や趾瘤を認めることもあります。本疾患は、肺機能検査における拘束性パターンと一酸化炭素拡散能(DLCO)の低下を伴います。このため、胸部高分解能コンピュータ断層撮影(HRCT)が診断のための最も標準的な検査とされています。HRCTでは、びまん性間質性状(網目状)、気道の構造的歪み(牽引性気管支拡張)、瘢痕組織における正常肺実質の消失(嚢胞、ハニカミング)がしばしば検出されます。
肺病変のパターンは、DCおよび肺線維症の患者で複雑です。肺の病理組織は一般に、細胞性炎症性浸潤と間質性線維症が混在しており、高齢者の所見を反映したものでは一般的ではありません。臨床所見と病理組織学が非特異的であるだけでなく、HCT後の移植片対宿主病、日和見感染、薬剤性肺損傷などの肺病変を含む鑑別診断の可能性の範囲から、これらの患者の評価は特に困難でしょう。

成人のILDの正確な診断を行うためのガイドラインは、過去10年間で進化してきました[12-14]。他の慢性肺疾患と同様に、徹底した病歴聴取が必要です。
肺疾患の原因となっている環境的な障害や併存疾患があるかどうかを判断するためです。ある種の臨床状況では、肺線維症の明確な原因がない場合、IPFの診断が考慮されます。この診断には、HRCTで通常の間質性肺炎(UIP)の確定または可能性の高いX線像パターンが必要でです。X線写真のパターンが不確定であるか、UIPと一致しない場合、確定診断を下すために肺組織の評価が必要となることが多いです。しかし、外科的肺生検はTBD患者の死亡率上昇と関連しており [15] 、異なる線維性ILD診断の患者では生存率に有意差は認められていません 。[10]そのため、そのリスクと利益を慎重に判断する必要があります。したがって、最も侵襲性の低い手技を含む臨床的な話し合いが推奨されます。

肺線維症に関連するテロメア関連遺伝子変異

DCに関連するいくつかのテロメア関連遺伝子変異は、線維性ILDsの患者に多く見られます(第4章 先天性角化不全症とテロメア生物学障害の遺伝学、第5章 家族のための遺伝カウンセリングも参照のこと)。高齢者では、肺線維症の家族歴(FPF)を持つ患者に最も多く(〜25%)、散発性IPFの患者ではあまり見られません(〜5%) [16] 。テロメラーゼ遺伝子(TERT、TERC)の病原性バリアントが最も一般的であり[6、7、17]、次いでPARNとRTEL1のバリアントである[18-22]。NAF1 [23], DKC1 [24, 25], NHP2 [26], TINF2 [27-29], NOP10 [30, 31] 及び ZCCHC8 [32] の変異を持つFPF血族及び症例は少数です。
テロメア生物学的遺伝子に悪性変異を持つ個体は、テロメア短縮が見られます(第3章、TBDsの診断も参照)。TBDsの症状は、小児患者は平均的なリンパ球のテロメア長が年齢に対して1パーセンタイルよりはるかに短く、成人期早期に発症した患者はテロメア長が1パーセンタイル未満、50歳以上の患者はテロメア短縮がより緩やかで、すなわち年齢に対して10パーセンタイル未満という一般的傾向に沿っています(33)。テロメア関連遺伝子に稀な変異がある個体でテロメアの短さを評価する場合、DCの診断を示唆するために、フローFISHによる平均リンパ球テロメア長<1stパーセンタイルのカットオフ(第3章、TBDの診断参照)が通常採用されています[34]。成人の場合の適切なカットオフ値は、あまり確立されていません。

テロメア短縮とテロメア生物学遺伝子変異に関連する線維性ILD

テロメア生物学遺伝子のヘテロ接合性の希少で有害な遺伝子変異は、進行性の肺線維症につながるさまざまな臨床的ILD診断と関連しています[10]。成人の場合、IPFの臨床診断が典型的に最も多く、症例の約50%を占めています[10]。分類不能のILD、慢性過敏性肺炎(CHP)、結合組織病関連ILD(CTD-ILD)胸膜実質線維拡張症、およびその他の特発性間質性肺炎が残りの半数を占めています [10, 35]。稀な遺伝子変異の保有者では、巨赤芽球症、血小板減少症、肝疾患、皮膚異常などの肺外症状が流行することがあります [8, 17]。
肺線維症診断時の年齢は、遺伝子変異やテロメア短縮の程度と相関しています。DKC1、NHP2、またはTINF2変異を持つDC/TBD患者は、TERTまたはTERC変異を持つ患者よりもILD発症年齢が若いです[15]。成人発症の肺線維症では、TERC変異を持つ患者は、TERT(58歳)、RTEL1(60歳)、PARN(65歳)変異を持つ患者よりも早い年齢(平均51歳)で線維性ILDと診断されています[10]。

テロメア生物学遺伝子変異はなく、テロメア短縮を伴う線維性 ILD

成人の肺線維症患者において、テロメアの長さが「短い」とされるカットオフ値は十分に確立されていません。年齢調整した末梢血白血球テロメア長<10パーセンタイルは、同定可能なテロメア関連変異のないFPFおよび散発性IPF患者に頻繁にみられます[36, 37]。現在、この程度のテロメア短縮の証拠を示す、世界中で少なくとも12の独立したIPFコホートが存在します[17、19、37-43]。CHP [44] 、分類不能 ILD [45] 、関節リウマチ関連 ILD [46] 、その他の CTD-ILD [47] などの様々な非 IPF 繊維性 ILD 患者の年齢調整テロメア長 <10 パーセントの割合は、予測されるよりも高いですが、IPF で観察されるよりも程度は低くなっています。メンデルランダム化の研究では、UK Biobankにおいて、多遺伝子リスクスコアから特定されるテロメア長が、COPDではなくIPFの発症に因果関係があることが示唆されています[48]。このように、テロメア短縮は、様々な線維性ILDsに共通する所見であり、因果関係がある可能性が高いです。
テロメア生物学的遺伝子に同定可能な稀な遺伝子変異がない患者におけるテロメア短縮の説明は不明です。テロメア短縮に関連する一般的な遺伝子変異による組み合わせ効果で、患者のある程度の割合が説明できるかもしれません[49, 50] 。喫煙などの環境因子も寄与している可能性があります [51] 。さらに、テロメア短縮のエピジェネティックな遺伝がこの遺伝率のギャップに寄与している可能性もあります。肺線維症のテロメア生物学的遺伝子変異保有者の家族で、自分では変異を受け継いでいない人は、テロメア短縮を保有している可能性があります [52]。
IPF [19, 38-40, 42]、CHP [53]、および自己免疫機能を有する間質性線維症(IPAF) [46] の患者において、患者の年齢、性別、民族、およびベースラインの強制換気量(FVC)および一酸化炭素に対する肺の拡散能(DLCO)とは独立して、テロメアの長さと肺移植なし生存率との間に逆相関が存在します。同様に、IPF、CTD-ILD、IPAFの患者では、白血球のテロメア長が10%未満の患者は10%以上の患者に比べて、FVCの減少速度が速いことが分かっています[46]。したがって、テロメア長は、様々な線維性ILDsを有する成人の臨床的に関連した転帰に情報を与えることができるバイオマーカーです。

治療

IPF患者、特にテロメア長の短い患者では、免疫抑制により有害事象のリスクが高まります [15、43]。同様に、CHP患者においても、テロメア長が最も短い患者では、免疫抑制の効果は認められません[54]。そのため、肺線維症でテロメアが短い患者は、肺移植後など、メリットがリスクを上回る場合にのみ免疫抑制療法を行うべきであり、感染性合併症について慎重に監視する必要があります。
ある第1-2相臨床試験では、アンドロゲン特性を持つ合成性ホルモンであるダナゾールが、TBDsと汎血球減少症を持つ一部の患者のテロメア伸長と血液学的反応に関連していることが示されました[55]。肺線維化を遅らせるダナゾールの効果は、現在不明であるが、進行中の臨床試験で研究中です。
IPFの抗線維化療法としてピルフェニドン [56] とニンテダニブ [57] のFDA承認につながった臨床試験では、テロメア長による患者の登録や層別化は行われていません。これらの研究は、多数の患者を含み、抗線維化薬を投与された患者のFVC低下率が、プラセボを投与された患者よりも有意に低いことを示しています。26の研究における約13,000人のIPF患者のメタアナリシスでは、これらの抗線維化薬を服用した患者において、生存率の改善と急性増悪の減少が示された [58] 。また、米国の大規模な保険データベースを分析した結果、抗繊維症薬を服用したIPF患者の全死亡と入院のリスクが、無治療の患者と比べて低いことが確認されています。最近、ニンテダニブは、二重盲検プラセボ対照第3相国際臨床試験に基づいて、進行性線維性ILDに対してFDA承認されました[60]。
抗線維化薬によるTBD媒介性肺線維症の治療を評価した研究は、ほんの一握りです。2つの第3相臨床試験のポストホック解析では、ピルフェニドンによる治療に無作為に割り付けられたテロメアの短いIPF患者のFVC低下率が、プラセボと比較して減少したことが示されています [19] 。テロメア生物学遺伝子の病原性変異を有するIPF患者に対する抗繊維化薬の安全性と有効性が報告されています [61] 。
したがって、IPFまたは進行性肺線維症のTBD患者には、抗繊維化薬の投与を開始することが推奨されます。非線維化または非UIPパターンの間質性肺異常(ILA)を持つ患者は、毎年または症状の進行に応じてより頻繁に連続した肺機能検査でフォローする必要があります。症状の進行や肺機能検査(PFT)の低下があれば、肺線維化の進行の有無を判断するために、繰り返しHRCTスキャンを実施することができます。

肺線維症のスクリーニング検査

DC/TBDにおける肺線維症のスクリーニングプロトコルの有用性を評価する研究はほとんどありません。胸部撮影は、その潜在的な有益性に比べて、小児に対する医療放射線のリスクが高すぎると感じている医療従事者もいます。肺機能検査は、放射線被曝がないため、機能制限を判断する上でより安全な方法です。HCT後の肺合併症のリスクを考慮すると、すべての患者はHCT前に肺機能を注意深く評価する必要があります。さらに、現在のコンセンサスガイドラインでは、HCT後2年間は3ヵ月ごとに肺機能検査を行うことが推奨されています[62] 。肺機能が持続的に低下している患者については、画像診断や気管支鏡検査による更なる検査を検討する必要があります。
テロメア生物学遺伝子の病原性バリアントの無症候性キャリアは、肺線維症の非常に高い有病率を持っており、これは年齢とともに増加します。ILAは、微妙であり、しばしば偶然に発見されるが、高リスク者における初期のILDを示すと考えられています[63] 。ある研究では、まれなTERT変異体を持つリスクの高い家族の50%がILAを持ち、DLCOが予測値の80%未満であることが判明しました[64] 。同様に、線維性肺疾患の家族歴があるだけの成人は、肺線維症のリスクが高いです。家族性肺線維症の人の親族における肺線維症の初期症状または不顕性症状の推定有病率は、15~22%です[65、66]。散発性IPFまたは他の病因による肺線維症を患う患者の家族におけるILAの発症は、環境リスク因子(喫煙など)およびMUC5Bプロモーターリスクアレル(rs35705950)などの共通遺伝子変異の存在に依存しています[67]。
線維性ILDに対してFDAが承認した治療法は治癒的ではなく、線維化を回復させるものでもないことから、進行速度を遅らせるためのそれらの有用性は、疾患の経過の初期に実施されるべきです。したがって、疾患のリスクが高い家族構成員(突然変異の保有者や疾患の強い家族歴のある人など)に対しては、家族にILDの最も早い症状が現れる10〜15年前に、胸部HRCTスキャン、スパイロメトリー、プレチスモグラフィーによるスクリーニングを行うことを推奨します。スクリーニングを開始する年齢は、テロメア短縮の促進に関連する遺伝的予後の影響を考慮する必要があります。
肺線維症の家族歴および/または TBD の個人歴・家族歴の証拠(30 歳前の早期白髪、特発性肝疾患、細胞減少、巨赤芽球症など)を有する有症状者では、検査 の一環としてテロメア長検査を推奨します。[68] 末梢血白血球のテロメア長が10パーセンタイル以下であれば、遺伝性変異の遺伝子検査を行い、リスクのある家族の病原性変異体または病原性の可能性が高い変異体のカスケード検査を行うことを推奨します。肺線維症の家族歴があり、TBDの証拠がない人は、遺伝子検査を受けることを望むかもしれませんが、特に血族に罹患者が少ない場合、病原性または病原性の可能性が高い変異体が発見される可能性は通常低くなっています。現在のところ、TBDを示唆する個人歴や家族歴のない散発性肺線維症患者には、テロメア長検査を推奨していません。

避けるべき曝露

肺線維症の発症は、さまざまな環境的、職業的、および医原性の曝露と関連しています。特に、遺伝的にILDになりやすい人は、これらの影響を避けるために注意する必要があります。以下のリストは、包括的なものではありませんが、参考までに記載します。

・喫煙:喫煙は、肺疾患の発症を早めることが知られており、様々なILDと関連しています[69] 。タバコ、葉巻、パイプ、電子タバコ、ベイプ、フッカ、娯楽用薬物の喫煙はすべて、肺損傷とILDのリスク上昇につながります。喫煙は強く勧められるべきであり、一次および二次的な煙の発生源を避けるよう患者を支援するために、多職種による努力が必要です。高リスクの患者には、支援団体への紹介、カウンセリング、服薬指導を検討します。

・細胞毒性を持つ薬剤と放射線:電離放射線は最小限にとどめ、積極的に肺の遮蔽を行うべきです [70] 。HCTの前に条件付け薬として使用される細胞毒性薬剤は、可能な限り避けるべきです[1, 2] 。肺毒性の可能性が最も小さい準備薬を検討すべきです。

・薬物療法:アミオダロン [72] やニトロフラントイン [73] など、いくつかの薬剤は肺毒性と強く関連しています[71] 。チェックポイント阻害剤の中には、ILDの発生率の上昇と関連するものが増えています。一部の抗うつ剤は、高齢者におけるILDのリスク上昇と関連しています [74]。これらの薬剤は、可能な限り避けるべきです。

・ 手術のリスク:成人のILD患者では、肺および非肺の手術後に肺疾患が悪化することがよく報告されています。これらの合併症は致命的となりうるため、選択的な手術の計画にあたっては、そのリスクを考慮する必要があります。ピルフェニドンは、肺がん手術を受けている患者におけるIPFの急性増悪のリスク軽減に安全かつ有望であることが示されているが [75] 、TBD患者における研究は行われていません。可能であれば、肺胞上皮傷害を引き起こす可能性のある吸引または高分圧酸素を避けるため、局所麻酔を使用して選択的手術を行うことが望ましいです。

・職業・環境上の危険因子:家族性ILDのリスクを有する個人におけるILA進行のリスク増大と関連している職業および暴露には、アルミニウム製錬、鉛、鳥、およびカビへの暴露が含まれます [76] 。多くの有機抗原(最も一般的なのは鳥の羽、真菌および細菌抗原)への暴露は、IPFおよび他の線維性ILDを模倣する慢性過敏性肺炎(CHP)を引き起こす可能性があります。多くの人にとって、職業を変えることは不可能です。このような場合、微粒子フィルター付き呼吸器の装着を含む呼吸保護計画を実施することで、これらの暴露に関連する危険性を減らすことができます。

・呼吸器系の病気:細菌性病原体による感染が疑われる、または確認された感染症は、抗生物質により迅速かつ適切に治療する必要があります。呼吸器系の病原菌に対する予防接種を行うべきです。

肺移植

肺移植は、線維性ILDを治癒させる唯一の方法として知られています。詳しくは15章肺移植をご参照ください。

まとめ

肺線維症は、TBDの最も一般的で生命を脅かす合併症の一つです。抗線維化剤による治療は、IPFや進行性肺線維症の患者にとって、呼吸機能の低下速度を遅らせることが期待できますが、現在の薬剤は病気を止めたり、元に戻したりするものではありません。TBD患者における抗線維化剤の効果を具体的に検討するための追加研究が必要です。したがって、高リスク者における肺線維症のスクリーニング、線維化の環境的要因の回避、抗線維化治療の早期実施の検討は、臨床管理の基礎となるべきものです。

参考文献

  1. de la Fuente J, and Dokal I. Dyskeratosis congenita: advances in the understanding of the telomerase defect and the role of stem cell transplantation. Pediatric transplantation. 2007;11(6):584-94.
  2. Dietz AC, Orchard PJ, Baker KS, Giller RH, Savage SA, Alter BP, et al. Disease-specific hematopoietic cell transplantation: nonmyeloablative conditioning regimen for dyskeratosis congenita. Bone Marrow Transplant. 2011;46(1):98-104.
  3. Giri N, Lee R, Faro A, Huddleston CB, White FV, Alter BP, et al. Lung transplantation for pulmonary fibrosis in dyskeratosis congenita: Case Report and systematic literature review. BMC Blood Disord. 2011;11:3.
  4. Parry EM, Alder JK, Qi X, Chen JJ, and Armanios M. Syndrome complex of bone marrow failure and pulmonary fibrosis predicts germline defects in telomerase. Blood. 2011;117(21):5607-11.
  5. Gansner JM, Rosas IO, and Ebert BL. Pulmonary fibrosis, bone marrow failure, and telomerase mutation. N Engl J Med. 2012;366(16):1551-3.
  6. Armanios MY, Chen JJ, Cogan JD, Alder JK, Ingersoll RG, Markin C, et al. Telomerase mutations in families with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2007;356(13):1317-26.
  7. Tsakiri KD, Cronkhite JT, Kuan PJ, Xing C, Raghu G, Weissler JC, et al. Adult-onset pulmonary fibrosis caused by mutations in telomerase. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104(18):7552-7.
  8. Diaz de Leon A, Cronkhite JT, Katzenstein AL, Godwin JD, Raghu G, Glazer CS, et al. Telomere lengths, pulmonary fibrosis and telomerase (TERT) mutations. PLoS ONE. 2010;5(5):e10680.
  9. Giri N, Ravichandran S, Wang Y, Gadalla SM, Alter BP, Fontana J, et al. Prognostic significance of pulmonary function tests in dyskeratosis congenita, a telomere biology disorder. ERJ Open Res. 2019;5(4).
  10. Newton CA, Batra K, Torrealba J, Kozlitina J, Glazer CS, Aravena C, et al. Telomere-related lung fibrosis is diagnostically heterogeneous but uniformly progressive. Eur Respir J. 2016;48(6):1710-20.
  11. Armanios M. Telomerase and idiopathic pulmonary fibrosis. Mutation research. 2012;730(1-2):52-8.
  12. Travis WD, Costabel U, Hansell DM, King TE, Jr., Lynch DA, Nicholson AG, et al. An official American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: Update of the international multidisciplinary classification of the idiopathic interstitial pneumonias. Am J Respir Crit Care Med. 2013;188(6):733-48.
  13. Raghu G, Remy-Jardin M, Myers JL, Richeldi L, Ryerson CJ, Lederer DJ, et al. Diagnosis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2018;198(5):e44-e68.
  14. Raghu G, Remy-Jardin M, Ryerson CJ, Myers JL, Kreuter M, Vasakova M, et al. Diagnosis of Hypersensitivity Pneumonitis in Adults. An Official ATS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2020;202(3):e36-e69.
  15. Wang P, and Xu Z. Pulmonary fibrosis in dyskeratosis congenita: a case report with a PRISMA-compliant systematic review. BMC Pulm Med. 2021;21(1):279.
  16. Borie R, Le Guen P, Ghanem M, Taille C, Dupin C, Dieude P, et al. The genetics of interstitial lung diseases. European respiratory review : an official journal of the European Respiratory Society. 2019;28(153).
  17. Borie R, Tabeze L, Thabut G, Nunes H, Cottin V, Marchand-Adam S, et al. Prevalence and characteristics of TERT and TERC mutations in suspected genetic pulmonary fibrosis. Eur Respir J. 2016;48(6):1721-31.
  18. Petrovski S, Todd JL, Durheim MT, Wang Q, Chien JW, Kelly FL, et al. An Exome Sequencing Study to Assess the Role of Rare Genetic Variation in Pulmonary Fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2017;196(1):82-93.
  19. Dressen A, Abbas AR, Cabanski C, Reeder J, Ramalingam TR, Neighbors M, et al. Analysis of protein-altering variants in telomerase genes and their association with MUC5B common variant status in patients with idiopathic pulmonary fibrosis: a candidate gene sequencing study. The lancet Respiratory medicine. 2018;6(8):603-4.
  20. Stuart BD, Choi J, Zaidi S, Xing C, Holohan B, Chen R, et al. Exome sequencing links mutations in PARN and RTEL1 with familial pulmonary fibrosis and telomere shortening. Nat Genet. 2015;47(5):512-7.
  21. Cogan JD, Kropski JA, Zhao M, Mitchell DB, Rives L, Markin C, et al. Rare Variants in RTEL1 are Associated with Familial Interstitial Pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 2015;191(6):646-55.
  22. Kannengiesser C, Borie R, Menard C, Reocreux M, Nitschke P, Gazal S, et al. Heterozygous RTEL1 mutations are associated with familial pulmonary fibrosis. Eur Respir J. 2015;46(2):474-85.
  23. Stanley SE, Gable DL, Wagner CL, Carlile TM, Hanumanthu VS, Podlevsky JD, et al. Loss-of-function mutations in the RNA biogenesis factor NAF1 predispose to pulmonary fibrosis-emphysema. Sci Transl Med. 2016;8(351):351ra107.
  24. Kropski JA, Mitchell DB, Markin C, Polosukhin VV, Choi L, Johnson JE, et al. A novel dyskerin (DKC1) mutation is associated with familial interstitial pneumonia. Chest. 2014;146(1):e1-7.
  25. Hisata S, Sakaguchi H, Kanegane H, Hidaka T, Ichinose M, Kojima S, et al. A Novel Missense Mutation of DKC1 In Dyskeratosis Congenita With Pulmonary Fibrosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 2013;30(3):221-5.
  26. Benyelles M, O’Donohue MF, Kermasson L, Lainey E, Borie R, Lagresle-Peyrou C, et al. NHP2 deficiency impairs rRNA biogenesis and causes pulmonary fibrosis and Hoyeraal-Hreidarsson syndrome. Hum Mol Genet. 2020;29(6):907-22.
  27. Alder JK, Stanley SE, Wagner CL, Hamilton M, Hanumanthu VS, and Armanios M. Exome sequencing identifies mutant TINF2 in a family with pulmonary fibrosis. Chest. 2015;147(5):1361-8.
  28. Fukuhara A, Tanino Y, Ishii T, Inokoshi Y, Saito K, Fukuhara N, et al. Pulmonary fibrosis in dyskeratosis congenita with TINF2 gene mutation. Eur Respir J. 2013;42(6):1757-9.
  29. Hoffman TW, van der Vis JJ, van Oosterhout MF, van Es HW, van Kessel DA, Grutters JC, et al. TINF2 Gene Mutation in a Patient with Pulmonary Fibrosis. Case Rep Pulmonol. 2016;2016:1310862.
  30. Kannengiesser C, Manali ED, Revy P, Callebaut I, Ba I, Borgel A, et al. First heterozygous NOP10 mutation in familial pulmonary fibrosis. Eur Respir J. 2020;55(6).
  31. Walne AJ, Vulliamy T, Marrone A, Beswick R, Kirwan M, Masunari Y, et al. Genetic heterogeneity in autosomal recessive dyskeratosis congenita with one subtype due to mutations in the telomerase-associated protein NOP10. Hum Mol Genet. 2007.
  32. Gable DL, Gaysinskaya V, Atik CC, Talbot CC, Jr., Kang B, Stanley SE, et al. ZCCHC8, the nuclear exosome targeting component, is mutated in familial pulmonary fibrosis and is required for telomerase RNA maturation. Genes Dev. 2019;33(19-20):1381-96.
  33. Armanios M, and Blackburn EH. The telomere syndromes. Nat Rev Genet. 2012;13(10):693-704.
  34. Savage SA, Niewisch MR. Dyskeratosis Congenita and Related Telomere Biology Disorders. 2009 Nov 12 [updated 2022 Mar 31]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Gripp KW, Mirzaa GM, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2022.
  35. Newton CA, Batra K, Torrealba J, Meyer K, Raghu G, and Garcia CK. Pleuroparenchymal fibroelastosis associated with telomerase reverse transcriptase mutations. Eur Respir J. 2017;49(5).
  36. Cronkhite JT, Xing C, Raghu G, Chin KM, Torres F, Rosenblatt RL, et al. Telomere shortening in familial and sporadic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2008;178(7):729-37.
  37. Alder JK, Chen JJ, Lancaster L, Danoff S, Su SC, Cogan JD, et al. Short telomeres are a risk factor for idiopathic pulmonary fibrosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(35):13051-6.
  38. Planas-Cerezales L, Arias-Salgado EG, Buendia-Roldan I, Montes-Worboys A, Lopez CE, Vicens-Zygmunt V, et al. Predictive factors and prognostic effect of telomere shortening in pulmonary fibrosis. Respirology. 2019;24(2):146-53.
  39. Snetselaar R, van Batenburg AA, van Oosterhout MFM, Kazemier KM, Roothaan SM, Peeters T, et al. Short telomere length in IPF lung associates with fibrotic lesions and predicts survival. PLoS One. 2017;12(12):e0189467.
  40. Dai J, Cai H, Li H, Zhuang Y, Min H, Wen Y, et al. Association between telomere length and survival in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Respirology. 2015;20(6):947-52.
  41. Popescu I, Mannem H, Winters SA, Hoji A, Silveira F, McNally E, et al. Impaired Cytomegalovirus Immunity in Idiopathic Pulmonary Fibrosis Lung Transplant Recipients with Short Telomeres. Am J Respir Crit Care Med. 2019;199(3):362-76.
  42. Stuart BD, Lee JS, Kozlitina J, Noth I, Devine MS, Glazer CS, et al. Effect of telomere length on survival in patients with idiopathic pulmonary fibrosis: an observational cohort study with independent validation. The lancet Respiratory medicine. 2014;2(7):557-65.
  43. Newton CA, Zhang D, Oldham JM, Kozlitina J, Ma SF, Martinez FJ, et al. Telomere Length and Use of Immunosuppressive Medications in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2019;200(3):336-47.
  44. Ley B, Torgerson DG, Oldham JM, Adegunsoye A, Liu S, Li J, et al. Rare Protein-Altering Telomere-related Gene Variants in Patients with Chronic Hypersensitivity Pneumonitis. Am J Respir Crit Care Med. 2019;200(9):1154-63.
  45. Ley B, Liu S, Elicker BM, Henry TS, Vittinghoff E, Golden JA, et al. Telomere length in patients with unclassifiable interstitial lung disease: a cohort study. Eur Respir J. 2020;56(2).
  46. Newton CA, Oldham JM, Ley B, Anand V, Adegunsoye A, Liu G, et al. Telomere length and genetic variant associations with interstitial lung disease progression and survival. Eur Respir J. 2019;53(4).
  47. Snetselaar R, van Moorsel CH, Kazemier KM, van der Vis JJ, Zanen P, van Oosterhout MF, et al. Telomere length in interstitial lung diseases. Chest. 2015;148(4):1011-8.
  48. Duckworth A, Gibbons MA, Allen RJ, Almond H, Beaumont RN, Wood AR, et al. Evidence that Telomere Length is Causal for Idiopathic Pulmonary Fibrosis but not Chronic Obstructive Pulmonary Disease: A Mendelian Randomisation Study medRxiv. 2020.
  49. Li C, Stoma S, Lotta LA, Warner S, Albrecht E, Allione A, et al. Genome-wide Association Analysis in Humans Links Nucleotide Metabolism to Leukocyte Telomere Length. Am J Hum Genet. 2020;106(3):389-404.
  50. Codd V, Wang Q, Allara E, Musicha C, Kaptoge S, Stoma S, et al. Polygenic basis and biomedical consequences of telomere length variation. Nat Genet. 2021;53(10):1425-33.
  51. Astuti Y, Wardhana A, Watkins J, Wulaningsih W, and Network PR. Cigarette smoking and telomere length: A systematic review of 84 studies and meta-analysis. Environ Res. 2017;158:480-9.
  52. Xing C, and Garcia CK. Epigenetic inheritance of telomere length obscures identification of causative PARN locus. J Med Genet. 2016;53(5):356-8.
  53. Ley B, Newton CA, Arnould I, Elicker BM, Henry TS, Vittinghoff E, et al. The MUC5B promoter polymorphism and telomere length in patients with chronic hypersensitivity pneumonitis: an observational cohort-control study. The lancet Respiratory medicine. 2017;5(8):639-47.
  54. Adegunsoye A, Morisset J, Newton CA, Oldham JM, Vittinghoff E, Linderholm AL, et al. Leukocyte telomere length and mycophenolate therapy in chronic hypersensitivity pneumonitis. Eur Respir J. 2021;57(3).
  55. Townsley DM, Dumitriu B, Liu D, Biancotto A, Weinstein B, Chen C, et al. Danazol Treatment for Telomere Diseases. N Engl J Med. 2016;374(20):1922-31
  56. King TE, Jr., Bradford WZ, Castro-Bernardini S, Fagan EA, Glaspole I, Glassberg MK, et al. A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2014;370(22):2083-92.
  57. Richeldi L, du Bois RM, Raghu G, Azuma A, Brown KK, Costabel U, et al. Efficacy and safety of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2014;370(22):2071-82.
  58. Petnak T, Lertjitbanjong P, Thongprayoon C, and Moua T. Impact of Antifibrotic Therapy on Mortality and Acute Exacerbation in Idiopathic Pulmonary Fibrosis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Chest. 2021;160(5):1751-63.
  59. Dempsey TM, Sangaralingham LR, Yao X, Sanghavi D, Shah ND, and Limper AH. Clinical Effectiveness of Antifibrotic Medications for Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2019;200(2):168-74.
  60. Flaherty KR, Wells AU, Cottin V, Devaraj A, Walsh SLF, Inoue Y, et al. Nintedanib in Progressive Fibrosing Interstitial Lung Diseases. N Engl J Med. 2019;381(18):1718-27.
  61. Justet A, Klay D, Porcher R, Cottin V, Ahmad K, Molina Molina M, et al. Safety and efficacy of pirfenidone and nintedanib in patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis and carrying a telomere related gene mutation. Eur Respir J. 2020.
  62. Jagasia MH, Greinix HT, Arora M, Williams KM, Wolff D, Cowen EW, et al. National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: I. The 2014 Diagnosis and Staging Working Group report. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21(3):389-401 e1.
  63. Hatabu H, Hunninghake GM, Richeldi L, Brown KK, Wells AU, Remy-Jardin M, et al. Interstitial lung abnormalities detected incidentally on CT: a Position Paper from the Fleischner Society. The lancet Respiratory medicine. 2020;8(7):726-37.
  64. Diaz de Leon A, Cronkhite JT, Yilmaz C, Brewington C, Wang R, Xing C, et al. Subclinical lung disease, macrocytosis, and premature graying in kindreds with telomerase (TERT) mutations. Chest. 2011;140(3):753-63.
  65. Rosas IO, Ren P, Avila NA, Chow CK, Franks TJ, Travis WD, et al. Early interstitial lung disease in familial pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2007;176(7):698-705.
  66. Kropski JA, Pritchett JM, Zoz DF, Crossno PF, Markin C, Garnett ET, et al. Extensive phenotyping of individuals at risk for familial interstitial pneumonia reveals clues to the pathogenesis of interstitial lung disease. Am J Respir Crit Care Med. 2015;191(4):417-26.
  67. Hunninghake GM, Quesada-Arias LD, Carmichael NE, Martinez Manzano JM, Poli De Frias S, Baumgartner MA, et al. Interstitial Lung Disease in Relatives of
    Patients with Pulmonary Fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2020;201(10):1240-8.
  68. Kropski JA, Young LR, Cogan JD, Mitchell DB, Lancaster LH, Worrell JA, et al. Genetic Evaluation and Testing of Patients and Families with Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2017;195(11):1423-8.
  69. Dawod YT, Cook NE, Graham WB, Madhani-Lovely F, and Thao C. Smoking-associated interstitial lung disease: update and review. Expert Rev Respir Med. 2020;14(8):825-34.
  70. Stanley SE, Rao AD, Gable DL, McGrath-Morrow S, and Armanios M. Radiation Sensitivity and Radiation Necrosis in the Short Telomere Syndromes. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2015;93(5):1115-7.
  71. Camus P. Drug history and remote exposure to drugs. A cause of lung disease? Eur Respir J. 2000;16(3):381-4.
  72. Hamilton D, Sr., Nandkeolyar S, Lan H, Desai P, Evans J, Hauschild C, et al. Amiodarone: A Comprehensive Guide for Clinicians. Am J Cardiovasc Drugs. 2020;20(6):549-58.
  73. Mir E, Malik JA, Lone SA, Mohi-Ud-Din R, and Khalil M. Spontaneous resolution of nitrofurantoin-induced chronic pulmonary toxicity presenting with respiratory failure. Adv Respir Med. 2017;85(6):333-8.
  74. Hubbard R, Venn A, and Britton J. Exposure to antidepressants and the risk of cryptogenic fibrosing alveolitis: a case-control study. Eur Respir J. 2000;16(3):409-13.
  75. Iwata T, Yoshino I, Yoshida S, Ikeda N, Tsuboi M, Asato Y, et al. A phase II trial evaluating the efficacy and safety of perioperative pirfenidone for prevention of acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis in lung cancer patients undergoing pulmonary resection: West Japan Oncology Group 6711 L (PEOPLE Study). Respir Res. 2016;17(1):90.
  76. Salisbury ML, Hewlett JC, Ding G, Markin CR, Douglas K, Mason W, et al. Development and Progression of Radiologic Abnormalities in Individuals at Risk for Familial Interstitial Lung Disease. Am J Respir Crit Care Med. 2020;201(10):1230-9.

14.肺線維症 Read More »

15.肺移植

概要

肺移植は、末期の間質性肺疾患(ILD)に対する唯一の最終的な治療法です。古典的なDC患者に対する肺移植の経験は限られており、主に造血細胞移植(HCT)を受けたことのある患者における症例報告で構成されています [1] 。他の原因によるHCT後の肺移植(例えば、肺移植片対宿主病)と同様に、感染リスクや他のHCTまたはDC関連の臓器機能障害を考慮し、罹患者を慎重に選択することが、成功する結果を得るために必要です [2]。
しかし、テロメアの短いILDを持つ成人の肺移植に関する文献が増えています。テロメア関連遺伝子の変異によるテロメア生物学的障害(TBD)の有無に関わらず、ILDでテロメアが短い人は、テロメア長が正常な人に比べて、より急速に疾患が進行し、移植なしの生存期間が短くなるリスクがあります [3, 4]。患者および医療従事者は、評価プロセスを開始するために、肺移植センターへの早期紹介を検討すべきである。現在、移植施設に登録できないほど病状が良好な患者であっても、移植評価を完了しておくことで、急速な病状進行で緊急の施設登録が必要になった場合のセーフティネットが構築できるのです。

移植評価

肺線維症におけるテロメア短縮に対する認識が高まっているにもかかわらず、肺移植センターに紹介されたILD患者の大半は、テロメア長のスクリーニングを受けていない場合があります。我々は、早期白髪(30歳以前)、細胞減少症(血球数が少ない)または巨赤芽球症(赤血球が多い)、肝機能検査または画像診断の異常があり、他に説明がつかない患者、または1親等以内にILD患者がいる家族歴のある患者にテロメア長のスクリーニングを推奨しています。TBD 関連変異を含む追加評価は、遺伝医学の臨床医や遺伝カウンセラーと緊密に連携して行う必要があります。
重要なことは、テロメア長スクリーニングの目的は、肺移植の禁忌を特定することではありません。私たちの意見では、テロメアの短い候補者を特定することは、肺外疾患の発現リスクを層別化し、移植を成功させるために適切な移植後の管理をする上で重要であると考えます。例えば、初期の症例では、テロメアの短い肺移植患者は血液学的合併症を起こしやすいことが示唆されています[5, 6]。骨髄不全のリスクがあるため、2人の著者(SECとDH)は、テロメアが短い(年齢の10%未満)すべての患者に対して、肺移植評価の一部としてルーチンの骨髄生検を推奨しています[6]。しかし、他のプログラムでは、1つ以上の細胞で著しい減少が見られる場合にのみ、骨髄生検を実施することにしています。悪性形質転換を伴わない重度の骨髄機能低下症例については、肺と骨髄のタンデム移植(自己移植の一種)が可能な施設に紹介することを検討する必要があります [7]。2人の著者(SECとDH)は、テロメアが短いすべての候補者について、隠れている肝線維症または肝硬変を評価するために、FibroScanなどのルーチンの肝臓画像診断を推奨しています。しかし、画像診断や肝機能障害を示唆するバイオマーカーがない場合、移植評価の一環としてルーチンの肝生検は推奨していません[6]。肝線維症で門脈圧が高い候補者や肝硬変の候補者には、適切であれば、肺と肝臓の複合移植の評価を推奨 します[8] 。

移植の成果

TBDを有するレシピエントの移植転帰に関する文献は増えていますが、患者の身体差、施設管理、免疫抑制プロトコル、テロメア長測定法の違いにより、報告間の比較は困難です。
いくつかの研究では、テロメア短縮と移植後の死亡率や慢性肺移植片機能不全(CLAD)の増加との関連が確認されています[9-11]。例えば、Newtonらは、ILDでテロメアが10%未満のレシピエントは、CLADのリスクが6倍、死亡のリスクが10倍増加することを明らかにしました[10]。Swaminathanらも同様に、TERT、RTEL1、PARNの変異体を持つ肺線維症レシピエントにおいて、死亡率とCLADが高いことを報告しています[9]。より広範には、Courtwrightらは、嚢胞性線維症や慢性閉塞性肺疾患を含むすべての疾患タイプにおいて、移植後のCLADなし生存率の低下とテロメア長の短縮との間に関連があることを発見しました[12]。しかし、重要なことは、死亡率の相対的な上昇リスクにもかかわらず、これらの研究でテロメアが短いレシピエントの全生存率は、国の基準と一致していることです。さらに、すべての研究が、テロメア短縮と生存率の低さとの関連を示しているわけではありません。例えば、Faust らは、短いテロメアのレシピエントにおける CLAD フリー死亡率の低下は認めませんでした[13]。
テロメアの短さと移植後の死亡率および/またはCLADの増加との間の関連性が大規模な研究で証明されたとしても、この関連性の背後にあるメカニズムは依然として不明です。テロメアが短いレシピエントは、細胞減少症のために免疫抑制の低減を必要とし、CLAD のリスクとなる可能性があります。あるいは、CLADと関連する呼吸器系のウイルスやその他の感染症にかかりやすい、ドナーの臓器にレシピエント由来の幹細胞を移入するための複製能がない、あるいは気道損傷後に上皮ではなく線維芽細胞が増殖しやすい可能性がある [14, 15]などです。

テロメアの短いレシピエントでは、生存と慢性拒絶反応以外に、肺移植後のいくつかの転帰が報告されています。Popescuらは、肺移植を受けたテロメアの短い肺線維症患者におけるサイトメガロウイルス(CMV)免疫の障害を同定しました[16]。CMVの再活性化は、サイトメガロウイルスミスマッチのレシピエント(CMVドナー陽性、レシピエント陰性)で特によく見られ、これは、短いテロメアの肺移植集団の他のコホート研究でも報告されています[12]。また、肺移植後の骨髄不全症候群、特にTERT変異体保有者の症例報告や、全身性移植片対宿主病もあります [5, 17]。しかし、短いテロメア長は、de novoドナー特異的抗体産生や移植後のより重症な慢性腎臓病の発症とは関連していません[11、18]。また、重度の一次移植片機能不全とテロメア短縮との関連もまちまちです[9, 10]。全ての研究ではないが、テロメアの短いレシピエントでは、急性細胞性拒絶反応(おそらく細胞性免疫の障害に関連)のリスクが低いことが示唆されているものもあります [10, 11, 19]。

移植後の管理

移植後の転帰に関する現在の文献の限界を認めつつも、テロメアの短い肺移植患者のケア経路を最適化するためにできるステップがあると信じています。第一に、特に血液症状が判明しているレシピエントに対しては、強い臨床的制限がない限り、抗胸腺細胞グロブリン(ATG)などのT細胞枯渇剤を避けることをお勧めします。ATGは、腎臓移植レシピエントにおけるテロメア短縮の増加およびテロメラーゼ活性の低下と関連しており、移植後の感染性合併症のリスクを増加させます[20]。小さなケースシリーズでは、CD52モノクローナル抗体アレムツズマブの使用により、テロメアの短いレシピエントの死亡率の増加は見られませんでしたが、好中球減少、血小板減少、赤血球輸血の必要性の発生率が増加しました [21]。
第二に、CMV再活性化の明らかなリスク増加を考慮し、我々はTBDのレシピエント、特にCMVミスマッチのレシピエントに生涯にわたるCMV予防を推奨します。最も一般的なCMV予防薬であるバルガンシクロビルは骨髄抑制を伴うため、レテルモビルなどの代替薬を検討する必要があります。CMV陰性候補者については、待機者死亡率が上昇する可能性を考慮し、CMV陰性ドナーとの適合を優先して肺移植を遅らせることは推奨しません。最後に、肺移植後の皮膚癌のスクリーニングは、これらの疾患のリスクが高いTBDの移植レシピエントにおいて特に重要です(第6章皮膚症状および第9章固形腫瘍も参照)[22]。それに応じて、皮膚がんとの関連性を考慮し、ボリコナゾールではなく、ポサコナゾールやイサブコナゾニウムなどの抗真菌剤の使用を、適応があれば検討する必要があります。
肺移植後の有用性を示す臨床研究がないため、小児を含むTBD関連変異を有し、骨髄抑制に抵抗性を示す肺移植患者に対するダナゾールのルーチン使用は推奨されません。特に懸念されるのは、すでにこれらの合併症のリスクが高い集団における肝毒性および静脈血栓塞栓症の可能性です[23]。同様に、in vitroのデータでは、哺乳類ラパマイシン標的薬(mTOR)は、カルシニューリン阻害剤と比較してテロメア短縮の抑制に関連する可能性が示唆されているが、他の適応(例:慢性腎臓病、気道狭窄など)がない場合、TBD肺移植レシピエントにmTOR阻害剤を日常的に使用することはお勧めしません。

結論

DCおよび関連するTBDは肺移植の禁忌ではないが、経験豊富な施設での肺移植の評価に早期に紹介することが望まれます。最良の結果を得るため、肺移植後管理における修正可能なリスクを特定するために、追加の検査が必要な場合があります。評価により2つの臓器機能不全(肺-肝臓、肺-骨髄)が確認された場合、2重移植の評価のために専門の移植施設への紹介が推奨されます。

参考文献

  1. Giri N, Lee R, Faro A, et al. Lung transplantation for pulmonary fibrosis in dyskeratosis congenita: Case Report and systematic literature review. BMC Blood Disorders. 2011;11(1):3
  2. Cheng GS, Edelman JD, Madtes DK, et al. Outcomes of lung transplantation after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood and Marrow Transplant. 2014;20(8):1169-1175.
  3. Borie R, Tabèze L, Thabut G, et al. Prevalence and characteristics of TERT and TERC mutations in suspected genetic pulmonary fibrosis. Eur Respir J. 2016;48(6):1721-1731.
  4. Stuart BD, Lee JS, Kozlitina J, et al. Effect of telomere length on survival in patients with idiopathic pulmonary fibrosis: an observational cohort study with independent validation. Lancet Respir Med. 2014;2(7):557-565.
  5. Borie R, Kannengiesser C, Hirschi S, et al. Severe hematologic complications after lung transplantation in patients with telomerase complex mutations. J Heart Lung Transplant. 2015;34(4):538-546.
  6. George G, Rosas IO, Cui Y, McKane C, Hunninghake GM, Camp PC, et al. Short telomeres, telomeropathy, and subclinical extrapulmonary organ damage in patients with interstitial lung disease. Chest. 2015;147(6):1549-1557.
  7. McDyer JF, Rowan JA, McIntyre SH, et al. Tandem bilateral lung transplantation and bone marrow transplantation from a single cadaveric donor in select patients with end-stage lung disease. Am J Respir Crit Care Med. 2019;201:A7459.
  8. Lebeer M, Wuyts WA, Cassiman D, et al. Multiple solid organ transplantation in telomeropathy: case series and literature review. Transplantation. 2018;102(10):1747-55.
  9. Swaminathan AC, Neely ML, Frankel CW, et al. Lung transplant outcomes in patients with pulmonary fibrosis with telomere-related gene variants. Chest. 2019;156(3):477-485.
  10. Newton CA, Kozlitina J, Lines JR, et al. Telomere length in patients with pulmonary fibrosis associated with chronic lung allograft dysfunction and post–lung transplantation survival. J Heart Lung Transplant. 2017;36(8):845-853.
    11.Courtwright AM, Fried S, Villalba JA, et al.. Association of donor and recipient telomere length with clinical outcomes following lung transplantation. PloS One. 2016;11:e0162409.
    12.Courtwright AM, Lamattina AM, Takahashi M, et al. Shorter telomere length following lung transplantation is associated with clinically significant leukopenia and decreased chronic lung allograft dysfunction-free survival. ERJ Open Research. 2020;6(2).
  11. Faust HE, Golden JA, Rajalingam R, Wang AS, Green G, Hays SR, Kukreja J, Singer JP, Wolters PJ, Greenland JR. Short lung transplant donor telomere length is associated with decreased CLAD-free survival. Thorax. 2017 Nov 1;72(11):1052-1054.
  12. Armanios M. Telomeres and age-related disease: How telomere biology informs clinical paradigms. J Clin Invest. 2013;123(3):996-1002.
  13. Spencer H. Transbronchial biopsies provide longitudinal evidence for epithelial chimerism in children following sex mismatched lung transplantation. Thorax. 2005;60(1):60-62.
  14. Popescu I, Mannem H, Winters SA, et al. Impaired CMV immunity in idiopathic pulmonary fibrosis lung transplant recipients with short telomeres. Am J Resp Crit Care Med 2010;199(3):362-376.
  15. Brestoff JR, Vessoni AT, Brenner KA, et al.. Acute graft-versus-host disease following lung transplantation in a patient with a novel TERT mutation. Thorax. 2018;73(5):489-492.
  16. Fan R, Ghosh S, Madala N, et al. Donor-specific antibodies among lung transplant recipients with short telomeres. Am J Respir Crit Care Med. 2020;201:A2836
    19.Tokman S, Singer JP, Devine MS, et al. Clinical outcomes of lung transplant recipients with telomerase mutations. J Heart Lung Transplant. 2015;34(10):1318-1324.
  17. Crepin T, Carron C, Roubiou C, et al. ATG-induced accelerated immune senescence: Clinical implications in renal transplant recipients. Am J Transplant. 2015;15(4):1028-1038.
  18. Trindade AJ, Thaniyavarn T, Townsend K, et al. Alemtuzumab as a therapy for chronic lung allograft dysfunction in lung transplant recipients with short telomeres. frontiers in immunology. 2020;11:1063.
  19. Anic GM, Sondak VK, Messina JL, et al. Telomere length and risk of melanoma, squamous cell carcinoma, and basal cell carcinoma. J Cancer Epidemiol. 2013;37(4):434-439.
    23.Courtwright AM, El-Chemaly S. Telomeres in interstitial lung disease: the short and the long of it. Ann American Thorc Soc. 2019;16(2):175-181.

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2.テロメアの重要性

概要

生物学の研究において、テロメアは何十年も前から強い関心の対象でした。それはテロメアがヒトの疾患と関係があることが知られるようになるずっと以前からのことです。この章の内容は、そうしたこれまでのテロメアの研究成果を紹介することをつうじて、第3章以降の内容をよりよく理解するための基礎を提供することを目的としています。はじめにテロメアとはどういうもので、どのような機能を持っているのかに関するキーワードを解説します。つづいてテロメアを保護し維持するための細胞内機構について、そしてその機構の障害が疾患を引き起こす仕組みについて説明します。

細胞の種類

生体は細胞と呼ばれる小さな構成単位と、細胞から分泌されて形成されるミネラルや蛋白質などの物質(たとえば骨を形成するもの)からなっています。一人のヒトには数兆個もの細胞があります。
 成人には、役割、形、大きさなどがさまざまに異なる多くの種類の細胞があって、それぞれが特定の機能を分担しています。たとえば末梢神経細胞は非常に細長い形をしていて、脊髄から筋肉に伸びて電気信号を送るという機能を担当します。また赤血球は酸素と結合する蛋白質(ヘモグロビン)で満たされた袋のようなもので、血液中を循環して肺から体のすみずみにまで酸素を届けるために必要です。
 この細胞の種類ということを考える上で非常に重要な観点の一つに、「その細胞が個体の遺伝情報を子孫に伝えることができる細胞かどうか」、ということがあります。卵細胞と精子細胞が、この機能に特化した細胞であり「生殖細胞」と呼ばれます。これらから生じる卵子と精子が受精卵を形成することで両親の遺伝情報を受けついだ胚(胎児)の発生が始まります。卵細胞と精子細胞以外の細胞はすべて、その遺伝情報を子に伝えることのない細胞であり「体細胞」と呼ばれます。

なぜ細胞は自己の複製を作る必要があるのか

細胞は成熟して大きくなるとともに、2つの細胞に分裂するという過程に際して、自己の複製を形成します。
 ヒトの一生において、その体内では細胞が数えきれないほどの回数の細胞分裂を生じます。まず胎児期には、ヒトの体はただ1個の細胞(受精卵)から、これが何回も分裂を繰り返すことで体を完成させ産まれてきます。生後にも、幼児から成人に成長する過程で多数の新しい細胞が分裂によって作り出されます。
 人体を構成する多くの細胞は時間とともに新しい細胞に更新されていきますが、このためにも細胞の複製は必要となります。この細胞の更新は何度も繰り返されることがあり、しかも一生続きます。中にはある種の神経細胞のように、胎児のときに一度作り出されたあと分裂せずに一生そのままの細胞もあります。しかし大多数の細胞は古くなると除去され、新しい細胞に入れ替わっていきます。
 細胞の中にはあたかも定期的なリフォームが行われるかのように入れ替えられるものがあります。その例の一つが赤血球で、平均約4か月で新しい細胞と入れ替わります。古くなった赤血球は壊され、その中にあったヘモグロビンなどの分子はリサイクルされます。
 もう一つの例は皮膚の細胞で、これらは一定の時間が経過したら細胞死を起こすように遺伝的に仕組まれており、その時間が経過したら剥がれ落ちていきます。一方で新しい細胞が常に細胞分裂によって補充されているため、皮膚の細胞は新しい細胞に入れ替わっています。腸の内面を覆う細胞も同様に常に入れ替わります。このような定期的な細胞の入れ替えとは別に、組織が損傷を受けたときにこれに反応して細胞が分裂して新しい細胞に入れ替わる場合や、特別な必要があるときにそれに応じて分裂し増殖する場合などがあります。例えばある種の白血球細胞は感染病原体と戦う必要があるときに大量に複製されることで増殖し、その勤めが終わるとほとんどが死滅するというようなのがその例です。

生命物質

ほとんどの細胞は、自身が機能するため、他の細胞と協調するためのすべての情報が書き込まれた設計図をその内部に持っています。この設計図はDNA(deoxynucleic acid; デオキシリボ核酸)と呼ばれる非常に長い分子の形で細胞内に存在しています。この情報を表すために、DNAは4種類の文字からなる符号を用います(コンピューターで使われる情報の書き表し方に似ていますが、コンピューターの場合は符号が1と0の2種類なのが異なります)。この4種類の文字はA, G, C, Tであり、その実体はヌクレオチドと呼ばれる4種類の分子、すなわちアデニン(A; adenine)、シトシン(C; cytosine)、グアニン(G, guanine)、チミン(T; thymine)です。この4つの文字で書きこまれた遺伝子の総体をゲノム(genome)と呼び、ヒトではゲノムは染色体と呼ばれる46個のDNAの塊に分かれています。46個の染色体の半数は母親から、他の半数は父親から受け継いだものです(第5章「家族への遺伝カウンセリング」を参照)。また46個のうち44個は、2個ずつがペアとなって22対の単位を形成しており「常染色体」と呼ばれます。残りの2個は「性染色体」と呼ばれますが、これは女性ではほとんど似たような大きさの2個の染色体のペア(XX)であるのに対し、男性では大きさのかなり異なった染色体のペア(XY)である点が異なっています。

 生きている細胞にはDNA以外にも多くの種類の物質が含まれていますが、ここではその中で特に2種の物質、蛋白質とRNA(ribonucleic acid;リボ核酸)について述べます。
蛋白質は生命にとって本質的な、非常に重要な物質で、生命の維持に必要な膨大な種類の化学反応を正確に生じさせるための分子機構のほとんどは蛋白質の機能によっています。この機構には、細胞が分裂する際にDNAをはじめ多くの物質の複製を形成する機構も含まれます。多くの種類の蛋白質の設計図は、DNAの特別の場所(遺伝子)に書き込まれています。
遺伝子に書き込まれた蛋白質の設計図情報はRNAに書き写され、さらにRNAはこの情報を携えて、細胞の内部にある蛋白質を生成する場所に移動します(図1)。すなわちRNAは、ゲノムから蛋白質を生成するための仲立ちの役目を負っている物質ということになります。生物学では、RNAがDNAから情報を写し取ることを「転写 transcription」、RNAに写し取られた情報に基づいて蛋白質を生成することを「翻訳 translation」と呼びます。上に述べたように細胞内には染色体2本ずつのペアが形成されていますから、ほとんどの遺伝子はDNAとして2個ずつの設計図を持っています。ただし性染色体にある遺伝子だけは重要な例外となります。

細胞分裂の際にDNAが複製を作る方法は大変興味深いものです。DNAは2本長い分子の鎖が対を形成したもので、ワトソンとクリックによる発見でよく知られた「二重らせん」を形成しています。この対となった2本の鎖は、片方が片方の鋳型になるという構造をしています(この関係を「相補的 complementary」と呼びます)。この鋳型を形成するために、次のような簡単な規則が定められています。片方の鎖の一つの文字がAであるとすると、相方の鎖はこれにTで対応します。逆に一方がTなら、相方はAです。一方の文字がCの場合には相方はGで対応し、逆に一方がGなら相方はCです。
DNAを複製するにあたっては、二本鎖を解き、そのぞれぞれに相補的な新しい鎖を合成していくために、この機能に特化した多くの種類の蛋白質が動員されます。その複製の結果でき上った、それぞれ二重らせんからなる2本のDNA鎖には、鋳型となったもとの鎖と、新しく合成された鎖とが1本ずつ含まれることになります。
RNAの合成とはすなわちDNAの遺伝情報のコピーを作ることですから、コピーされたRNAから逆にDNAの形に情報を「書き戻す」ことも可能なわけで、これを「逆転写 reverse transcripition」と呼びます。RNAの合成に特化した蛋白質はDNA複製に使われる蛋白質とは別のものであり、また逆転写のためにはこれに特化した蛋白質があります。

テロメア

ヒトのゲノムは46本の染色体に分かれて細胞内に収められていますが、そうするとそれぞれの染色体において、その両側にDNAの「末端」の部分が2か所ずつあることになります。この末端の存在によって、細胞は2つの大きな問題に直面します。
一つは、DNAを複製する機構はその原理上DNA分子のいちばん末端の部分までを複製しきれないということによる問題です。この結果、細胞が分裂するたびに染色体は少しづつ短くなっていくことになります。
もう一つは、DNA分子の内部に偶発的な損傷などによって切れ目が生じた場合に、細胞はこの偶発的な切れ目と、本来存在する染色体の末端とを区別しなければならないという問題です。DNAの内部に偶発的な切れ目が生じると、細胞の機能にとって重大な障害となりうるので、細胞にはこの切れ目の端と端をつなぎ合わせて修復する機構が用意されています。しかしこの修復機構が、本来存在する染色体の末端を偶発的な切れ目と誤って認識してしまうと、どれか2つの染色体がつなぎ合わされ、1個の巨大な染色体ができ上ってしまいます。このような染色体は壊れやすく、あちこちでDNAの切れ目を生じ、ゲノムが不安定になって細胞に重大な障害をもたらしますからこのようなことは避けなければなりません。

細胞は、この2つの問題を次のような方法で解決しています。
第一の問題に対しては、染色体の末端にDNAの特別な文字配列を置くことで対応しています。これはTTAGGGという6個の文字配列が、数百回も繰り返して配列しているものです(図2)。この繰り返し配列は特定の蛋白質をコードしておらず、遺伝子の機能の点からは不要な配列です。したがって、この部分が複製され切らずに短くなっていっても、細胞にとって有害な結果は生じないことになります。
第二の問題に対しては、上述のTTAGGG繰り返し配列部分のDNAを保護する蛋白質を用意することで対応しています。細胞にはDNAのこの特徴的な文字配列を認識してこれに結合する一群の蛋白質があり、さらにこの蛋白質に結合するいくつか別の蛋白質があります。これらは合わさって大きな蛋白質複合体を形成し、染色体の末端部を覆って、染色体末端が偶発的なDNAの断裂と間違われることを防いでいます。この複合体を形成する蛋白質は6種類あり、それぞれTRF1, TRF2, TIN2, TPP1, POT1, hRAP1という名称があります。

このTTAGGGというDNAの繰り返し配列によって特徴づけられる染色体の末端部分のことを「テロメア」と呼びます。これに結合している保護蛋白質とを合わせた全体をテロメアと呼んでいる文献や資料もありますが、どちらの意味であるかは文脈から判断します。
テロメアは、細胞分裂の繰り返しによってかなり短くなってもその機能を保ちます。しかし、細胞に害を与えずに短くなることには一定の限界があります。テロメアがあまりにも短くなると、もはや保護蛋白質が結合する場所がなくなってしまい、偶発的なDNA断裂と間違われることを防ぐための保護の手立てを失ってしまいます。 細胞は、こうしたテロメアの短縮の限界にどのように対応するのでしょうか。テロメアがもはやこれ以上短くなれないという限界を迎え、それが回復できないとき、細胞はそれ以上分裂を起こさなくなるのです。つまり、この細胞は「寿命」を迎えたことになります。テロメアはこのようにして細胞の老化の過程に関わっています。分裂できない細胞が増加すると、健康な個体では常に行われている細胞の更新が行えなくなり、臓器や個体の老化が進行します。脳のように細胞分裂が活発でない臓器においても、テロメアの短縮は老化に関与します。なぜなら、このような臓器が健康な状態を保つためには、細胞分裂が活発な細胞の存在が不可欠だからです。たとえば脳の栄養は血管に依存していますが、血管は正常な機能を維持するためにその内面の細胞を常に更新している組織であり、この老化は脳への栄養の供給に支障をきたして結果的に神経細胞が減少していきます。

テロメアはどのようにして生涯にわたり存続するのか

テロメアは、厳密に調節された生命システムの一部です。通常の環境下では、テロメアは機能を維持し、ヒトの一生にわたる細胞分裂において染色体を保護します。テロメアの機能の維持において最も重要な2つの要因が、テロメアの最初の長さと、細胞分裂に伴ってどれくらいのスピードで短くなっていくのかということです。 
まずテロメアの長さということについては、生殖細胞は胚の発生のごく初期において、その後に生じる膨大な回数の細胞分裂に備えて十分な長さのテロメアをつねに維持する必要があります。このための機構の一つが「テロメラーゼ」という複雑な分子からなる酵素で、染色体の末端にあたらしいDNAを付加する機能を持っています。この付加されるDNAにはテロメアに特有のTTAGGG配列が多数含まれているので、細胞分裂によるテロメアの短縮を十分に回復させることができます。「テロメア」と「テロメラーゼ」は響きの似た言葉で混同しやすいのですが、「テロメア」は細胞分裂のたびに短くなっていく染色体末端のDNA配列、「テロメラーゼ」はテロメアを長く伸ばしていく酵素、というふうに区別して覚えてください。

テロメアが短くなっていくスピードは、環境、またライフスタイルによる影響を大きく受けます。例えば毒性物質、抗がん剤などは組織や細胞の損傷をきたし、その結果これを回復するための多数の細胞分裂を誘導するため、テロメアの短縮を促進します。骨髄移植を受ける患者の前処置や、一部のウイルス感染症などもこの減少を起こします。これとは別にライフスタイルの問題、たとえば運動不足、喫煙、長期にわたる強いストレス、肥満などを抱える人にはテロメアの異常な短縮が見られることが知られています。
生殖細胞と異なり体細胞のテロメラーゼ活性は低く、テロメアの短縮を遅らせはしますが完全に回復させることはできません。常に新しい血液細胞を供給するために活発に細胞分裂を行っている骨髄のような組織においては、このテロメラーゼ活性の問題は細胞の維持に対して非常に重要な影響を及ぼします。
テロメラーゼはこのようにヒトの一生にわたってテロメアが存続する上での、最も重要な因子です。これは胎児期に十分な長さのテロメアを確保しておくということだけでなく、その後の細胞分裂によるテロメアの短縮スピードを遅らせるという意味においても重要です。テロメラーゼの機能に遺伝的な障害があると、テロメアの異常な短縮が生じ、染色体の変化が原因となる疾患を防止できなくなる可能性があります。

テロメラーゼ

テロメラーゼという酵素の機能は、テロメアに特有のTTAGGGというDNA配列を作り出すこと、またこの配列をテロメアの末端に付加することです。実際にはこの反応はRNAを介して行われます。まず、DNAのTTAGGG配列に対し相補的な配列をもったRNAがゲノムから転写されて生成され、これを逆転写してDNAとし、テロメアの末端に付加します。この反応には3つの主要な因子が関与しています。

第1はこの相補的RNA分子で、通常hTR(human Telomerase RNA; ヒトテロメラーゼRNA)とよばれ、ゲノムにおいてはTERC遺伝子(Telomerase RNA Component; テロメラーゼRNA成分)としてコードされています。hTRのことをashTER, hTERCなどと呼んでいる文献もありますが同じ意味です。TERC遺伝子から転写が行われhTRのメッセンジャーRNAが生成されると、そのRNA鎖の端には特殊な文字列が付加されます。この文字列はすべて「A(アデニン)」からなっているので「ポリA鎖」と呼ばれます。細胞内のhTRの量は厳密に調節されていますが、これはポリA鎖の長さを短くする酵素(PARN)と、長くする酵素(PAPD5)との協調によって行われています。PAPD5の作用によって長くなったポリA鎖はhTR分解の目印となりますが(つまりhTRの分解が促進されて細胞内hTRは少なくなる)、最近開発されたPAPD5の作用を抑制する薬剤は、hTRの細胞内濃度とテロメラーゼの機能を高めます。

第2はテロメラーゼの内部にある、TERT(Teromerase Reverse Transcriptase; テロメラーゼ逆転写酵素)と呼ばれる逆転写酵素です。この酵素蛋白質をコードするゲノムもTERT遺伝子と呼ばれます。

第3はジスケリン(dyskerin))で、これはhTRなどのRNA分子に結合する蛋白質です。ジスケリン蛋白質をコードするゲノム遺伝子は「DKC1」とよばれますが、これはテロメア短縮による疾患の一つである先天性角化不全症を引き起こす遺伝子異常として、最初に発見されたものであることによります。
活性を持ったテロメラーゼは少なくとも6個の分子、すなわち2分子ずつの hTERT, hTR, ジスケリンから構成されています。これらの分子が結合を保つために、さらにNOP10, NHP2と呼ばれる特別な蛋白質が必要で、TERT複合体の一部をなしています。
テロメアの長さを回復するためには、テロメラーゼは蛋白質として合成された場所から、その機能の舞台である染色体の末端に移動してくる必要があります。TCAB1という蛋白質がこの移動のために機能します(TCAB1蛋白質をコードするゲノム遺伝子は WRAP53と呼ばれます)。TCAB1はNOP10、NHP2とともにテロメラーゼ複合体の一部となって、テロメラーゼの機能に関与します。テロメラーゼが染色体の端に到達したら、今度はテロメアに結合しなければなりませんが、このために重要なたんぱく質がTPP1です(ゲノムではACD遺伝子としてコードされています)。TPP1はその表面に「TELパッチ」と呼ばれる、テロメラーゼと結合するための小さな領域を有しています。TPP1は、テロメラーゼ保護蛋白の一つであるPOT1蛋白(ゲノムではPOT1遺伝子)と結合することでテロメアに結合します。

テロメアの長さを保つために必要な他の分子

ヒト以外の生物の研究成果から推測して、ヒトにはこれまで述べたもの以外にもテロメア長の維持に影響する蛋白質が数多くあって、その数は数百種類にものぼると考えられています。

CTC1, STN1, TEN1の3つの蛋白質の複合体(CST複合体と呼ばれます)は、TTAGGGの相補的配列であるCCCTAAという配列をもったDNAを生成する機構の一部です。CST複合体はテロメラーゼの活性を調節する機能もあると考えられています。

テロメアのDNAは、ワトソン-クリックの二重らせん構造とは異なる立体構造を取ることがあります。テロメアのTTAGGGという配列を見ればわかるとおり、テロメアには多くのG(グアニン)の連続が含まれていますが、これはテロメアDNAが、「G四重鎖」と呼ばれる複雑な立体構造を取ることができることを意味します。この構造は、グアニンとシトシンのG-C結合(DNA内での本来のペアとの結合)ではなく、Gどうしが結合を生じることによって形成されます。このほかに、テロメアは「tループ」という構造を取ることもあります。これらの立体構造に関連して、RTEL1など多くの蛋白質が、細胞分裂においてテロメアが複製される際に、G四重鎖やtループ構造を保護します。(図3)

テロメアの異常な短縮をきたす遺伝的原因

これまでに述べた多くの遺伝子のどれかに異常(病的バリアント)があると、たとえどの遺伝子に生じた異常であっても、テロメアの異常短縮の原因となります(図4)。これらの遺伝子とはすなわち、テロメラーゼの構成因子となる蛋白質の遺伝子(DKC1, TERC, TERT)、その各構成因子を集めてテロメラーゼを組み立てる蛋白質の遺伝子(NOP10, NHP2, NAF1)、hTRの細胞内濃度を制御する蛋白質の遺伝子(PARN)、hTRの成熟を促す蛋白質の遺伝子(ACCHC8)、テロメラーゼをテロメアに運ぶ蛋白質TCAB1の遺伝子(WRAP53)、テロメラーゼとテロメアを結合させる蛋白質TPP1の遺伝子(ACD)などです。またこれ以外にも、テロメア異常短縮の原因となり得る異常として、テロメアの保護や合成に関わる他の蛋白質の遺伝子(TINF2, CTC1, STN1, POT1, RTEL1)の異常も知られています。

ところでテロメアの異常短縮があるにもかかわらず、これらの遺伝子異常が見つからない人もいます。このことから、テロメアの異常短縮をきたす遺伝的原因には、上に述べたもののほかに、まだ発見されていない他のものがあると考えられています。

テロメラーゼの機能不全が引き起こす結果には2つの側面があります。一つは細胞分裂のときにどうしても生じるテロメア短縮を回復する機能が、低い効率でしか働かないこと。もう一つは生殖細胞や発生初期の胚においてすでにテロメアの長さが保たれていないことです。この結果、テロメラーゼ機能不全を持つ人の子は、通常よりも短いテロメアを親から受け継いで発生を開始し、さらにその後もテロメアの短縮を回復しきれないという「二重苦」の状態に置かれることになります。このことが、テロメアの異常短縮によって生じる疾患の一部が、世代を経るごとにその症状が悪化していく現象(これを遺伝医学の用語で「表現促進 genetic anticipation」と呼びます)の原因となっています。

テロメアの短縮をきたすような遺伝子の異常は、テロメラーゼの機能に直接影響を及ぼさないものであっても、結果的に同じような「二重苦」を引き起こします。テロメアの保護に関わる蛋白質や、細胞分裂のときにテロメアを正確に複製する機構の蛋白質にかかわる遺伝子の異常によってこれらの機能が障害されると、細胞分裂のたびにテロメア短縮のスピードは増加し、ついには通常のテロメラーゼの機能ではその回復が追い付かないほどになります。こうなると、体細胞も生殖細胞も、細胞分裂によって生み出される次の世代の細胞にDNAを受け渡すことができなくなります。

短いテロメアによってなぜ病気が起きるのか

テロメアの異常短縮を伴っている細胞は、細胞分裂の「寿命」を通常の細胞よりもずっと早く迎えることになります。これは全身の組織や臓器が、細胞分裂を繰り返しながら細胞を更新し、その機能を保つという生物本来の生命活動ができなくなることを意味します。この結果、寿命を迎えた細胞は更新されずに、いろいろな臓器において細胞の数が減少していく事態が生じます。

細胞数の減少の程度は、テロメアの短縮の程度がどれくらい強いものであるかによります。テロメア短縮の程度が非常に強い場合には、細胞分裂の寿命がすぐに来てしまって、発生途上の胚においていくつかの臓器が発生しないほどになります(小脳などの脳の一部が十分に発達できずに欠損するような例があります)。短縮の程度がやや弱い場合には出生して小児期を迎えることができますが、この頃から症状が現れる場合、その症状はしばしば骨髄に出現します。これは骨髄が体内でも最も細胞分裂が盛んな臓器だからです。骨髄の機能の障害は血液細胞の減少という形で現れ、赤血球の減少(貧血)、白血球減少症、血小板減少症などを生じ、さらにこれら3種類の血液細胞の減少が同時に生じる場合には再生不良性貧血 aplastic anemia(または骨髄機能不全 bone marrow failure)となります。テロメア短縮の程度がごく軽度の場合は、大人になるまで症状が現れないこともあります。

テロメアの異常短縮はがん発生のリスクも高めますが、これは以下のような理由によります。テロメアがあまりに短くなると、染色体の末端を保護する蛋白質がテロメアと結合できなくなり、傷ついたDNAを修復する細胞内機構が、染色体の末端をDNAの傷と間違えて別の染色体の末端とつなぎ合わせてしまう誤りを防止する手立てが失われます。この結果、本来は別々の二つの染色体が合わさって異常な融合染色体を形成することがあります。この異常染色体は次の細胞分裂においてランダムな位置で切断されることになり、こうして細胞分裂のたびにランダムな染色体の融合と切断とが繰り返される悪循環が生じ、ゲノムに通常ならば生じないような変異が生じてがん発生のリスクが上昇します。またテロメアの異常によって細胞数が減少している組織や臓器は、それを代償しようとして周囲の細胞に分裂を促す強力なシグナルを送りますが、これは上に述べたような、がんのリスクを抱えた細胞の増殖をも促す結果となります。さらに、細胞の数が保たれた正常な臓器で正常に機能している細胞には、がんのリスクを抱えた細胞の増殖を抑制する機能がありますが、これはテロメアの異常によって細胞が減少している状態では失われて行きます。

テロメアの異常短縮はどの臓器にも障害を起こし得ると考えられますが、実際には特定の臓器が特に強く障害されることが多く、この理由については明らかになっていません。骨髄のように細胞分裂が盛んな臓器に強く障害が生じることは容易に理解できます。しかし、たとえば肺のようにそれほど細胞分裂が活発でない臓器が、皮膚や消化管粘膜など細胞分裂が盛んな臓器よりも強く障害されることが多い理由の説明は困難ですし、ときに骨髄にほとんど障害がないのに肺にだけ強く障害が現れるような、理解に苦しむ例もあります。このほか、テロメアが非常に短くなっているにもかかわらず、生涯にわたってなんらの症状も出ない人がいる理由も、現在では説明のできない問題です。

これらの問題の一部は、環境やライフスタイルの要因によって説明できると考えられています。テロメアの短縮を遺伝的にもつある家系の例では、肺病変は異常な遺伝子を受け継ぐだけでなく、喫煙をしている人のみに現れています。また他の家系の例では、テロメアに関連する障害はがんに対する化学療法を行った時にはじめて現れています。このほかの説明としては、まだ発見されていない遺伝子がテロメアに未知の影響を及ぼしているという可能性もあります。

テロメア異常の振舞いがこのように予測できないということは、一方においてテロメアに関する遺伝的障害を持つ人にとって希望を抱かせます。テロメアに関連する遺伝子の異常を持つ人が必ずしも疾患を発症するとは限らず、また仮に発症したとしてもそれがその後進行するとは限らないということになるからです。環境要因とテロメアの生物学との関連が今後より明らかにされていけば、我々は遺伝子異常がもたらす悪い結果を予防したり、進行しないように制御したりすることができるようになるでしょう。

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7.眼科症状

眼科領域の概要

先天性角化不全症(DC)の約40%に眼科症状が報告されています[1, 2]。眼に関する合併症の研究の多くは、古典的なDC、Revesz症候群、Hoyeraal-Hreidarsson症候群(HH)、またはCoats plusの患者において報告されてきました。これらの合併症の一部は、一般的にテロメア生物学的障害(TBDs)の患者でも報告されていますが、定量的なデータは限られています。眼科合併症は、前眼部および付属器(眼瞼、まつ毛および涙管)に影響を及ぼす変化と、網膜に影響を及ぼす変化に分けられます。

前眼部および付属器

前眼部および付属器官の変化には、点鼻閉鎖および鼻涙管閉塞、睫毛乱生症(睫毛の向きが違う)、睫毛脱落、眼瞼内反症(睫毛が内向きになる)、眼瞼外反症(睫毛が外に向く)、眼瞼外反症、結膜炎、角膜瘢痕、角膜潰瘍、穿孔、白内障などがあります [1, 3-9] 。
TBD患者の最も一般的な所見は、涙液排出システムの消失であり、点状出血または鼻涙管閉塞のいずれかを呈します。患者は、常に涙を流し、結膜炎の頻発、眼瞼炎(まぶたの炎症)、または角膜潰瘍を呈する可能性があります。涙道閉塞の治療は、涙嚢と鼻腔の間に開口部を作る涙嚢形成術(DCR)、または結膜前庭から鼻に直接排水できるように挿入されたガラスのインプラントであるジョーンズチューブによる外科的治療が行われます。

眼瞼内反症、眼瞼外反症、睫毛乱生症は、目の皮膚や粘膜の上皮の異常に続発し、治療しない場合は眼瞼炎、結膜炎、角膜炎、角膜瘢痕の再発、ひいては視力低下につながる可能性があります。眼瞼内反症や眼瞼外反症は外科的に修復することができ、睫毛乱生症で見られる誤った方向の睫毛は一時的または永久的に除去することができます。これらの重大な合併症を早期に発見することが、最適な治療と治療成績につながります。

後眼部

DC/TBD患者では、視神経萎縮 [3、10、11] と網膜血管の変化が報告されています。網膜の変化には、出血、非灌流領域、網膜新生血管、滲出性網膜症、網膜剥離などがあります[2, 9, 10, 12-20] これらの変化は、治療しない場合に起こりうる視力喪失という破壊的な合併症を避けるために、早期の認識と管理が必要です。

DC/TBD患者の網膜検査で重大な血管の異常が確認された場合、広視野のフルオレセイン血管造影が理想的である。治療には、レーザー光凝固術や、進行した症例では網膜硝子体手術が行われることがあります。

TBDの2つの臨床型は、網膜異常のリスクがより高いとされています。一つ目のRevesz症候群の患者は、再生不良性貧血や中枢神経系の異常に加えて、網膜滲出症を発症します [17-19] 。二つ目のHHの患者は網膜新生血管の頻度が高くなることがあります。しかし、網膜症の有病率は十分に認識されていない事が多いです。DC/TBD患者の広視野蛍光血管造影検査は、大多数の患者が網膜血管の変化を持つ可能性があることを示しています21] 。

その他の合併症

TBDの特異的な症状に加えて、TBDに関連する他の症状に対して必要な治療の副作用が、他の眼合併症を引き起こす可能性があります。治療用放射線は放射線網膜症を引き起こし、造血細胞移植(HCT)に伴う全身性コルチコステロイド療法は緑内障や白内障を引き起こす可能性があります。HCTを受ける患者は、潜在的な問題を特定するために、詳細な眼科検査とフォローアップが必要です。

推奨事項

ベースラインの眼科評価は、TBDs患者の初期評価の一部とし、その後の定期的な検査は、通常診療の一部とするべきです。

参考文献

  1. Drachtman RA, Alter BP. Dyskeratosis congenita: clinical and genetic heterogeneity. Report of a new case and review of the literature. Am J Pediatr Hematol Oncol. 1992;14(4):297-304.
  2. Tsilou ET, Giri N, Weinstein S, Mueller C, Savage SA, Alter BP. Ocular and orbital manifestations of the inherited bone marrow failure syndromes: Fanconi anemia and dyskeratosis congenita. Ophthalmology. 2010;117(3):615-622.
  3. Chambers JK, Salinas CF. Ocular findings in dyskeratosis congenita. Birth Defects Orig Artic Ser. 1982;18(3B):167-174.
  4. Zagorski Z, Biziorek B, Rakowska E, Jedrzejewski D. [Zinsser-Engman-Cole syndrome (dyskeratosis congenita) with severe sicca syndrome, panuveitis and corneal perforation–a case report]. Klin Monbl Augenheilkd. 2001;218(6):455-458.
  5. Davidson HR, Connor JM. Dyskeratosis congenita. J Med Genet. 1988;25(12):843-846.
  6. Connor JM, Teague RH. Dyskeratosis congenita. Report of a large kindred. Br J Dermatol. 1981;105(3):321-325.
  7. Reich H. [Eye involvement in dyskeratosis congenita (Zinsser-Cole-Engman syndrome)]. Klin Monbl Augenheilkd. 1972;161(3):288-292.
  8. Merchant A, Zhao TZ, Foster CS. Chronic keratoconjunctivitis associated with congenital dyskeratosis and erythrokeratodermia variablis. Two rare genodermatoses. Ophthalmology. 1998;105(7):1286-1291.
  9. Womer R, Clark JE, Wood P, Sabio H, Kelly TE. Dyskeratosis congenita: two examples of this multisystem disorder. Pediatrics. 1983;71(4):603-609.
  10. Sirinavin C, Trowbridge AA. Dyskeratosis congenita: clinical features and genetic aspects. Report of a family and review of the literature. J Med Genet. 1975;12(4):339-354.
  11. Kawaguchi K, Sakamaki H, Onozawa Y, Koike M. Dyskeratosis congenita (Zinsser-Cole-Engman syndrome). An autopsy case presenting with rectal carcinoma, non-cirrhotic portal hypertension, and Pneumocystis carinii pneumonia. Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol. 1990;417(3):247-253.
  12. Finzi A, Morara M, Pichi F, Veronese C, Ciardella AP. Vitreous hemorrhage secondary to retinal vasculopathy in a patient with dyskeratosis congenita. Int Ophthalmol. 2014;34(4):923-926.
  13. Mason JO, 3rd, Yunker JJ, Nixon PA, et al. Proliferative retinopathy as a complication of dyskeratosis congenita. Retin Cases Brief Rep. 2009;3(3):259-262.
  14. Roth K, Lange CE. [Fundus changes in Zinsser-Engman-Cole syndrome (author’s transl)]. Klin Monbl Augenheilkd. 1975;166(5):695-698.
  15. Nazir S, Sayani N, Phillips PH. Retinal hemorrhages in a patient with dyskeratosis congenita. J AAPOS. 2008;12(4):415-417.
  16. Teixeira LF, Shields CL, Marr B, Horgan N, Shields JA. Bilateral retinal vasculopathy in a patient with dyskeratosis congenita. Arch Ophthalmol. 2008;126(1):134-135.
  17. Scheinfeld MH, Lui YW, Kolb EA, et al. The neuroradiological findings in a case of Revesz syndrome. Pediatr Radiol. 2007;37(11):1166-1170.
  18. Revesz T, Fletcher S, al-Gazali LI, DeBuse P. Bilateral retinopathy, aplastic anaemia, and central nervous system abnormalities: a new syndrome? J Med Genet. 1992;29(9):673-675.
  19. Kajtar P, Mehes K. Bilateral coats retinopathy associated with aplastic anaemia and mild dyskeratotic signs. Am J Med Genet. 1994;49(4):374-377.
  20. Vaz-Pereira S, Pacheco PA, Gandhi S, et al. Bilateral retinal vasculopathy associated with autosomal dominant dyskeratosis congenita. Eur J Ophthalmol. 2013;23(5):772-775.
  21. 21.Yonekawa Y, Jeng-Miller KW, Chang E, Thanos A, Gupta MP, Bertuch A, Kim IK, Trese MT, Mukai S, Agarwal S. Widefield fluorescein angiography in dyskeratosis congenita: a multicenter study. Club Jules Gonin. Jersey, United Kingdom. July 13, 2018.

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13.造血幹細胞移植

注:鑑別のためのデータが不足しているため、本章では古典的な先天性角化不全症と他のテロメア生物学的疾患(例えばHoyeraal-Hreidarsson症候群、Revesz症候群、あるいは末梢血細胞のテロメア長が非常に短く、テロメア生物学遺伝子に変異を有する再生不良性貧血)の区別をしていません。本章は、テロメア生物学的障害を持つ個人に対して一般的に適用されることを意図しています。

造血幹細胞移植(HCT)の概要

造血細胞移植(HCT)は、先天性角化不全症(DC)の患者さんの血液異常である骨髄不全(BMF)、骨髄異形成症候群(MDS)、白血病を治すことができます。しかし、HCTはDCの他の問題を解決するものではありません。DCに対するHCTの初期の経験は、高い罹患率と死亡率を特徴とし、従来の移植レジメンはDC患者の他の疾患発現を促進するという懸念を引き起こしました。過去10年間、診断、ドナーマッチング、支持療法の進歩、および強度を抑えた疾患特異的レジメンの前向き多施設試験により、HCTの成績は向上しています。

歴史

1980 年代と 1990 年代の症例報告では、DC の再生不良性貧血(すなわち、骨髄不全)が HCT で治癒することが示されました [1-11] (de la Fuente と Dokal のレビュー[12] )。しかし、この時代の全体的な成績は悲惨なもので、5年全生存率は約45%で、非血縁ドナーHCTの長期生存者はいませんでした[12, 13]。全患者の半数以上がHCT術後4ヶ月以内に死亡し、その原因の多くは感染症、移植片不全、または移植片対宿主病(GVHD)でした [12-15]。
肺と血管の致命的な合併症の著しい増加が認められ、これはDC患者における肺と内皮疾患の素因と、条件付きレジメンに使用される細胞毒性化学療法と放射線に対する感受性が高いことに起因します[2、7、8、12]。その他の要因も予後不良に関与しました。BMF の発症から移植までの間隔はしばしば数年であり [6]、臨床的な症状が認識されず、遺伝子または機能検査が利用できないため、HCT 後まで DC の同定が診断されないことがありました [5]。

DC症状の認知度の向上、新しい診断検査、およびDNA修復障害のファンコニー貧血(FA)における前処理の強度低減条件(RIC)から学んだ教訓の適用により[16]、過去15年間にDC患者のHCT転帰は改善されてきました。国際血液骨髄移植研究センター(CIBMTR)に報告されたデータの後ろ向き研究では、2000~2009年にHCTを受けたDC患者の5年全生存確率は65%でした[13]。同様に、2000年以降のRICレジメンを用いたDC移植の過去レビューでは、非血縁ドナーおよび臍帯血移植の生存者を含め、患者の約3分の2が5年時点で生存していました[14、15、17]。この改善は、準備レジメンにおけるアルキル化剤(シクロホスファミド、ブスルファン、メルファラン、チオテパなど)と放射線の削減または除去、およびフルダラビンおよび抗体ベースの免疫抑制条件の使用の増加によるものとされています[17-25]。

移植患者の支持療法の改善、代替ドナーや臍帯血移植の利用可能性の拡大、分子的ヒト白血球抗原(HLA)マッチング技術の進歩の結果、HCTの予後が良くなってきています。DC患者を対象とした疾患特異的な前向きHCT試験が進行中です[17, 26]。これらの試験の目的は、DC患者のテロメア維持と細胞複製の欠陥を利用し、最小限の毒性条件付きレジメンで移植を成功させることができるかどうかを問うことです。DCに対するHCTの結果は、新しい知識と、副作用を減少させ、患者の全生存期間と質を向上させることを目的とした協調的努力によって、今後も改善されると予想されます。

HCTに向けて

診断

DCの患者さんは、小児における古典的な所見から成人における個別の血液学的異常まで、非常に多様な徴候や症状を呈します。DCの診断が患者の血液学的問題の原因として特定されることは、移植の実施方法に大きな影響を及ぼします。したがって、HCT を検討しているすべての 骨髄不全症および MDS 患者(および一部の白血病患者)に対して、DC の徹底的な調査を行うべきです(第 3 章参照)。テロメア長検査や 骨髄不全 遺伝子パネルが利用できるようになり、生殖細胞系列の病原性変異の同定の有無に かかわらず、テロメア生物学的異常(TBD)と診断される患者が増加しているようです。
また、DCは血液疾患だけでなく、血管全体や眼、肺、肝臓、腸などのさまざまな臓器に影響を及ぼす全身疾患であることも重要な点です。全身疾患の程度は患者さんによって様々で、成人期でも軽症の患者さんもいれば、早くに進行する患者さんもいます。このような全身性疾患は、移植の判断に2つの点で影響します

(1) 同種移植はDC/TBDの血液疾患に対しては治癒的ですが、他の全身性疾患の進行を予防・治療するものではありません。

(2) 進行すると、全身性疾患は移植を著しく複雑にし、最終的には禁忌となる場合があります。

HCTのタイミング

一般に、HCTのタイミングは以下のようないくつかの要因に左右されます。
1.患者の血液学的問題の性質とその重症度
2.HLA 一致の程度と患者が利用できるドナー移植片の種類
3.患者さんの年齢
4.肺や肝臓の状態を含む全身状態
5.移植担当医師の推奨
6.両親または患者の決断
実際、同種造血幹細胞移植を行うかどうかの判断には、これら6つの要素がすべて関わってきます。ここで2つの例を挙げます。

1.重度の 骨髄不全 で、他に臨床的問題を示す身体的兆候がなく、HLA 適合非血縁者ドナーを持つ 5 歳の患者は、造血幹細胞移植に進むべきです。

2.22 歳の中等度の 骨髄不全で、肺線維症を有し、マッチングドナーがない場合、HCT に進むことを勧めないことがあります。

年齢要素

長年にわたり、非悪性血液疾患における同種移植に関するいくつかの研究により、同種移植は「若い方が良い」ことが一貫して示されています。具体的には、10歳未満の小児は、10歳以上の患者よりも優れた転帰を示します[27-29]。また、全身性疾患の進行のリスクが時間とともに増加することも比較的受け入れられています。これら2つの事実を総合すると、血液疾患のサラセミア(ヘモグロビン異常症)で長い間使われてきた概念、”先制移植 “を意思決定プロセスに持ち込むことができます。骨髄の状態や血球数に関係なく、良いドナーがいるDCの子どもは10歳までに移植に行くべきか、というのがその例示であり、答えが出ていない問題です。

血液学的要素

古典的DC患者の80%以上が、30歳までに骨髄不全症(1つ以上の末梢性細胞減少症と定義)を発症します。DC患者は、MDS(一般集団の500倍以上)および急性白血病(一般集団の73倍)の高リスクを有します [31]。
HCT の結果は、高齢の患者や MDS/AML 患者と比較して、一般的に若年患者や 骨髄不全症患者の方が優れています。HCTはDCの骨髄不全に対して治癒的であり、理論的には患者の血球に由来するMDSや白血病のリスクを排除することができます。最後に、赤血球や血小板の輸血を多く受けている患者さんでは、移植片失敗のリスクも高くなります。
これらの要因から、血液学的異常が認められるDC患者には、輸血を大量に受ける前、あるいはMDSや白血病に進展する前に、HCTによる早期介入を行うことが好ましいとされています。しかし、HCT は、少なくとも 15%の移植関連死亡のリスクと、少なくとも 10%の慢性 GVHD のリスクがあります。これらのリスクは、DCの場合、より高くなる可能性が高いです。

患者では、肺や肝臓の機能障害などに関連した併存疾患があり、HCT の結果に悪影響を及ぼすため、他の患者と比べてこれらのリスクが高くなると考えられます。

HCTの適応

DC/TBD 患者における HCT の絶対的適応と相対的適応は以下のとおりである。

絶対的適応

・重篤な細胞減少症

ヘモグロビン<8g/dL、絶対好中球数(ANC)<500/mm3、血小板<20,000/mm3、または低ヘモグロビンや血小板による重大な症状を防ぐために赤血球または血小板の輸血を必要とするものと定義されます。特発性再生不良性貧血に使用される免疫抑制療法は、DC患者の骨髄不全を治すことはできないので、この状況で試みるべきではありません。アンドロゲンや造血成長因子などの代替療法は、一時的な措置として試されるかもしれませんが、HCTの禁忌がなく、適切なドナーが利用できる患者には、そのような試みをせずにHCTに進むことが望ましいかもしれません。

・高リスクの MDS および急性白血病(すなわち、高リスクの染色体異常または骨髄芽球数 5%超)

移植施設の診療方針によっては、HCTの前に化学療法が必要な場合があります。

相対的適応

・中等度の細胞減少症

輸血依存症への進行が認められる場合、適切な HLA 適合性を有するドナー/グラフトが利用可能であれば、HCT を実施することができます。あるいは、HCT を行う前に、アンドロゲン治療の試用を検討することも合理的である。

・低リスクの MDS(染色体異常のない、または低リスクの染色体異常を伴う形態的骨髄異形成)

ドナーの入手可能性にもよりますが、クローン形成の懸念を考慮すると、観察を続けたりアンドロゲン療法を試行するよりも、HCTを行うことが好ましい場合があります。

除外すべき事項

一般的に、HCTを受けるためには、患者さんが以下の項目に該当してはいけません。

・コントロールされていない細菌、真菌、またはウイルスによる感染症

・肺や肝臓などの重篤な臓器機能障害

・妊娠または妊娠に向けての活動

個々の状況および特定の条件付けレジメンにより、これらの条件のいくつかを満たす患者にHCTを検討することができる場合があり、移植担当医師と相談する必要があります。
要約すると、各DC患者のHCT実施時期に関する決定は、患者の年齢、臨床状態、血液学的状態、 およびドナーの利用可能性、ならびに、相対的リスクと利益に関する医師および患者の判断によ って決まります。

HCTの評価と計画

移植センターへの紹介

疾患特異的な移植、および長期ケアに関する考察、ならびに患者に合わせたRICレジメン の必要性から、患者は、DCに対するHCT実施経験のある移植センターで正式な評価を受けるべきです。移植施設の経験を判断するために、医師または患者は、以下に記載された質問ををされるのをお勧めします。

質問要項

1.貴施設では、同種DC移植を何件実施しましたか?小児では何例ですか?成人では何例ですか?1年以上生存しているのは何例ですか?
2.貴施設では、前年度に何例の非血縁者 DC 移植を行いましたか?
3.貴施設では、具体的にどのような治療法を提供していますか、または推奨していますか。(各治療法の投与量、移植片の種類、GVHD 予防法を入手してください) このレジメンは治験の一部ですか?
4.貴施設では、造血幹細胞移植を受けた DC 患者に対してどのような長期追跡計画を立てていますか?

DC の HCT レジメンには、全施設で使用される「標準的」なものはありません。各移植施設は、独自の経 験に基づき、異なる HCT レジメンを提供している場合があります。これはHCTの実践では珍しいことではありませんが、患者や家族にとっては、複雑な医療レジメンを選択しなければならない立場にあり、通常、指針となる医学的背景がないため、不安になることがあります。近年、DCにおける各HCT適応症に一貫したレジメンを採用した多施設共同臨床試験(例えば、clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01659606) [26] を推進する努力がなされています。将来的には、このような協調的な取り組みにより、知識がより迅速に進歩し、その結果、移植施設間でより均一なDC患者の標準治療が行われるようになることが期待されます。

患者の評価

移植前の総合的な評価に必要な情報を収集するためには、時間と事前の計画が必要です。DC患者の場合、そのような評価には以下の要素が含まれます。

《過去の病歴》

DCの臨床的特徴は多様であるため、HCTの合併症の可能性がある因子を引き出すために、徹底的な病歴の聴取が必要です。特に、感染症、輸血の必要性、アンドロゲンや造血成長因子のような先行治療の使用について病歴を得る必要があります。出生前、出生、および発育歴、ならびに神経学、眼科、歯科、胃腸、肺、肝、婦人科/泌尿器科、および腫瘍の状態について、詳細に検討しなければなりません。過去の手術や治療、アレルギー、現在服用している薬(ビタミン剤、サプリメント、ハーブ療法を含む)についても詳しく調べる必要があります。

《家族歴》
家族の病歴は非常に重要です。例外なく、HCTドナー候補として検討されている家族は、病気のリスクとドナーとしての適性を判断するために、テロメア長解析と遺伝子検査(患者さんの患部遺伝子がわかっている場合)を受けなければなりません。DC を示唆する症状がなく、完全に健康に見える家族でも、DC に関連する病原性生殖細胞系列遺伝 子バリアントを保有しており、HCT ドナーとして適さない可能性があることが示されています[32]。さらに、TBDの家系では、短いテロメアは遺伝子変異とは無関係に遺伝する可能性があります。[33]。このことは、DCに関連する遺伝子変異を持たず、フルマッチしているが、末梢血細胞のテロメアが短い血縁ドナーが本当に望ましいかどうかという未解決の問題を提起しています。

《社会生活》

日常生活、学校、仕事上の問題を検討する必要があります。アルコールとタバコは、移植後の初期と長期の両方で、癌、肝臓、肺疾患のリスクを高めるため、検査する必要があります。

《身体的検査》

HCTの前に、医師は、移植のリスクまたは計画を変更し得る、DCに関連した身体的異常がないかどうかを評価する必要があります。一般的な検査では、各臓器系のベースラインを確立することが特に重要です。以下に示します。

・脳嚢胞、白質変化、および石灰化をスクリーニングするための神経学的画像検査。

・網膜出血、滲出液、涙管閉塞の有無の眼科的評価。

・前がん病変、一般的な歯の健康状態、感染リスクのための口腔咽頭検査

・肺機能検査(一酸化炭素に対する肺の酸素飽和度拡散能(DLCO)の測定、肺線維症や動静脈奇形の画像検査)

・ 胃腸の状態
肝機能を含む消化管の状態、肝硬変、消化管狭窄、腸疾患、消化管出血の有無を評価する。

・尿道狭窄や前癌病変の有無の泌尿器科検査

・皮膚の検査では、皮膚の色素沈着や爪の異常、あるいは前癌病変の有無を確認する。

ドナー検索

HCTのための患者とドナーの適合性は、主にドナー/患者のHLAマッチングの程度によって決定されます。
HLA抗原はいくつかの遺伝子座(染色体領域)にコードされており、各個人は2つのコピーまたは「対立遺伝子」を持っています。最も重要な主要遺伝子座は、HLA-A、HLA-B、HLA-DRB1です。6個中6個が一致」とは、これら3つの遺伝子座すべてについて、両方の対立遺伝子で一致することを意味します。さらに加えて重要な2つの遺伝子座はHLA-CとHLA-DQB1であり、これら5つの遺伝子座の全てが一致すれば “10個中10個一致 “となります。ドナーと患者間でどのHLA遺伝子座がミスマッチしているか、ドナーや移植片の種類などいくつかの要因によって、HCTに受け入れられる場合と受け入れられない場合があります。
患者が適切なドナーを有しているかどうかを判断することは、たとえ緊急なHCTの必要性がない場合でも、医学的管理の決定において重要です。従って、DC の診断がついたらすぐに、患者、兄弟姉妹、両親が HLA 型判定を受けることが重要です。患者は、実の兄弟姉妹とHLAが一致する確率が25%程度です。親が完全に一致する可能性ははるかに低いですが、可能性はあります。

同胞ドナーの年齢に下限はなく、幼児も同胞ドナーとして使用することができます。しかし、患者の体重あたりの移植細胞数が生着率と相関しているため、患者さんよりはるかに小さい同胞ドナーの使用は困難な場合があります。
一般的に、適合した兄弟姉妹は、(1)患者との遺伝的同一性の程度が高く、GVHDのリスクを低減できる、(2)通常、兄弟姉妹は容易に提供可能で、移植スケジュールの複雑さと遅れを低減できる、という点で理想的なドナーです。DC患者のHCTに同胞ドナーを用いることの欠点は、(1)同胞が本疾患を引き起こす遺伝子変異のサイレントキャリアである可能性がある、(2)同胞が短いテロメアを継承している可能性があり、造血幹細胞が移植に適さない可能性がある、である。
これらの問題から、同胞ドナーの候補者は可能な限り、全血球算定、テロメア長検査、遺伝子検査を受ける必要があります。不確かな場合は、ドナーの骨髄検査を行って、低形成化や異形成を評価する必要があります。
同胞ドナーが得られない場合、非血縁ドナーを探すには、患者さんのHLAタイピングを世界中のドナー登録に保存されている情報と比較する必要があります。日本国内では主治医が骨髄バンクでドナー検索をします。臍帯血(UCB)の検索も可能です。ここでも、DCの診断がついたらすぐにドナー候補の有無を確認することが重要です。家族のHLAタイピングに加え、診断後早い時期に、骨髄バンクで非血縁ドナーの既存登録の予備的検索を行うべきです。

正式な非血縁者ドナーの検索では、特定の患者に血液または骨髄を提供する1人以上の成人個人の意思、適合性、適性を判断します。ドナー候補の高解像度HLAタイピングを含む血液検査が行われるため、患者さんにに費用が発生します。適切なドナーの特定には、数週間から数ヶ月かかることもあります。ドナーが特定され、HCTを行うことが決定された後も、ドナーの検体採取を予定し、必要な移植前評価と検査を完了するまでに数週間かかる場合があります。したがって、HCTの遅れを防ぐためには、早期の計画が必要です。
場合によっては、ハプロアイデンティカル・マッチドナー(検査したHLA遺伝子座の半分が一致するドナー)が検討されることがあります。これは通常、親や近親者が該当します。この種の幹細胞ドナーは、容易に入手できるという利点があり、許容できる適合の非血縁ドナーがほとんどいない、また非血縁ドナーの探索が非常に困難な患者に対して考慮されることがあります。半合致血縁ドナーの場合、上記の兄弟姉妹ドナーと同様のスクリーニングが必要です。半合致ドナーを適用することの欠点は、GVHDのリスクが高まることと、HCT後の正常な免疫系の回復が遅くなる可能性があることです。移植片対宿主病(GVHD)を防ぐために、これらの幹細胞はさらなる操作とex vivo T depletion(ドナー骨髄液から予めT細胞を除去する)や移植後のシクロホスファミドのような治療が必要です。(後述)この原稿を書いている時点では、ハプロアイデンティカルドナーをDCに使用した 経験は非常に少数です[34, 35]。

移植片

移植片は、ドナーから得られた造血幹細胞を含む血液または骨髄液で、患者さんに注入するためのものです。様々な種類の移植片を使用することができます。

1.骨髄(BM)

液状の骨髄は、外観や粘性が血液に似ており、通常、ドナーの骨盤の骨から針で吸引して取り出されます。ドナーは通常、この処置のために全身麻酔をします。吸引量は患者の体格によって異なりますが、300~1200ミリリットルです。BMはろ過され、ドナーおよび患者のABO血液型および患者の体重に基づいてさらに操作される場合があります。

2.末梢血幹細胞(PBSC)

顆粒球コロニー刺激因子(GCSF)を投与し、骨髄から末梢血へ造血幹細胞を動員します。ドナーはフェレーシスを受けます。(1)静脈カテーテルによる採血、(2)白血球(動員された幹細胞を含む)の分離・採取、(3)残りの血液成分のドナーへの返血。

ドナーは目を覚ました状態で手術を受けることになり、数日間に渡って複数回の手術が必要になることもあります。PBSCは骨髄と比較して生着率が向上するという利点がありますが、GVHDのリスクが高くなる可能性があります。

3.臍帯血(UCB)細胞

UCBは造血幹細胞を豊富に含んでいます。出生直後に臍帯と胎盤から採取され、HLA型判定を受けた後、専門の血液バンクで凍結保存されます。これらのバンクは、臍帯血の保管庫として機能し、この移植源を必要とする患者さんに必要に応じて調剤されます。臍帯血を移植に用いることの利点は、容易に入手できること、GVHDのリスクが低いことです。したがって、HLA-A、-Bおよび-DRB1におけるHLAマッチングが完全でなくても許容されます。米国では、20歳未満のほぼ全ての患者と20歳以上の80%以上の患者に対して、1つまたは2つのHLA遺伝子座で不一致のUCBユニットが利用できると推定されています[36]。UCBの欠点は、生成物の量(幹細胞の「用量」) が一定であり、不十分である可能性があることです。この場合、2つ以上のUCBユニットの輸液(ダブルUCB移植)が必要となる場合があります。公的なバンクから入手した場合、同じドナーからより多くの幹細胞を入手することはできません。また、臍帯血には成熟した免疫細胞(Tリンパ球)が少ないため、UCB移植では移植片の失敗や移植後の特定のウイルス感染症のリスクが高くなる可能性があります。

患者に対するBM、PBSC、またはUCB移植片の選択は、以下を含むいくつかの要因によります。
1.HCTの緊急性
2.家族ドナー、非血縁者ドナー、UCB の HLA 一致の程度
3.レジメン特異性、移植センターの要求
4.ドナーの希望(BM 提供か PBSC 提供か)
5.臨床的考慮事項(特に患者の年齢と感染症の既往)
6.ドナー/移植片特有の考慮事項(例えば、ドナーの年齢、分娩数、サイトメガロウイルス(CMV) の状態、または利用可能なUCBユニットの細胞数)。

条件付き療法(前処理)

条件付き療法(前処理、準備療法または細胞還元療法としても知られている)とは、ドナーの造血幹細胞を移植できるように、化学療法、放射線療法、免疫抑制剤で患者を治療するプロセスです。条件付き療法の「強度」とは、薬剤の組み合わせにより、患者さんの造血細胞や免疫細胞をどれだけ積極的に減少させるかを意味します。強度が高いほど、より確実にドナー細胞を生着させることができますが、毒性や副作用も高くなります。理想的な治療法は、最も毒性の低い薬剤を使用し(あるいは全く使用せず)、患者さんの血液細胞や免疫細胞を完全に置換し、異形成クローンや白血病細胞を根絶させることです。

許容できない毒性および死亡率を示す過去の証拠に基づき、高線量放射線またはアルキル化剤で構成される完全骨髄除去レジメン(破壊的処理)は、DC患者の治療に使用されるべきではありません。MDS または白血病を根絶するために、より強度の高い条件付きレジメンを要する場合もありますが、現在の焦点は、骨髄不全症 を有する DC 患者の条件付き強度をできる限り低くして、短期および長期の合併症を減少させることにあります。まだ残る問題は、MDS/白血病患者をHCTの前に化学療法で治療すべきか、FAで説明されているように、直接HCTに進むべきかどうかです[37]。
DCの減量レジメンに使用される薬剤は比較的少ないですが、その組み合わせや投与量は移植施設によって大きく異なります。主な薬剤のクラス、およびその典型的な投与量と毒性作用の範囲を以下に示します。医師と患者は、施設で提供されている様々なレジメンを詳細に検討する必要があります。また、DC 患者の症状や合併症は個人差が大きいため、すべての患者にとって理想的なレジメンが存在するわけではな いということも重要な点です。

【前処理の条件】

《放射線》

・DNAに物理的な損傷を与えることで、患者細胞の分裂・増殖を抑制・死滅させる。

・ドナー幹細胞の生着に備えて、宿主(患者)の血液細胞や免疫細胞を破壊するのに非常に効果的である。

・毒性は血液細胞や免疫細胞に特有なものではなく、被ばくしたすべての臓器・組織に線量に応じた毒性影響がある。

・通常、全身に照射されるが(TBI=total body irradiation)、リンパ系臓器に集中して照射されることもある(TLI=total lymphoid irradiation)。

・骨髄破壊線量は1350-1400cGy(センチグレイ)で、数回に分けて照射する。
減弱線量は約200-400cGy。

《アルキル化剤(例:シクロホスファミド、ブスルファン、メルファラン、チオテパなど)》

・DNAを化学的に修飾して損傷させ、それによって細胞の分裂や増殖を死滅させる、あるいは阻止する。

・ドナー幹細胞の生着に備えて、宿主の血液細胞や免疫細胞を破壊するのに非常に効果的である。

・毒性は血液や免疫細胞に限定されない:複数の臓器に投与量に応じた毒性作用がある

・高用量範囲:シクロホスファミド 合計120-200mg/kg、ブスルファン 合計12.8-16mg/kg、メルファラン 合計140-180mg/m2

・低用量範囲:シクロホスファミド 合計20-50mg/kg、ブスルファン 合計0.8-3.2mg/kg、メルファラン 合計70mg/m2

《フルダラビンリン酸塩》

・DNA合成を阻害することにより、患者細胞の分裂・増殖を抑制・死滅させる。

・ドナー幹細胞の移植に備えて、宿主の血液細胞や免疫細胞を破壊するのに非常に有効である。

・静脈内投与された薬剤は他の組織への浸透が限られているため、毒性は主に血液と免疫細胞に限定される。

・低強度コンディショニングレジメンの主成分

・投与量は通常、合計120 – 200mg/m2

《抗体》

・造血細胞や免疫細胞と結合し、その破壊と細胞排泄を促進する。

・ドナーの免疫細胞を破壊するだけでなく、投与量や期間によっては移植片の免疫細胞も枯渇させることがある。

・短期的には血清病様反応を引き起こす可能性がある。その他の毒性作用は造血系細胞および免疫系細胞に限られる。

a. 抗胸腺細胞グロブリン:異なる供給源から製造される(ヒト免疫細胞に対して育てたウマまたはウサギ免疫グロブリン、またはヒトリンパ球細胞株に対して育てたウサギ免疫グロブリン)。

i. HCTにおいて長年の使用実績がある。
ii.製剤の不均一性と、地域によって特定の製剤が入手できないことによる制約がある。

b. 抗 CD52 抗体(アレムツズマブ):ヒト化モノクローナル抗体で、迅速かつ持続的なリンパ球の減少が可能

c. 迅速かつ持続的なリンパ球の減少

d. 移植後のウイルス再活性化/感染症のリスク上昇に関連する可能性がある。

e. GVHDのリスク軽減につながる可能性がある。

移植片対宿主病の予防と治療法

同種移植を受けるすべての患者さんは、ドナー移植片の免疫細胞が患者さんの組織を「異物」として認識し、炎症、細胞破壊を引き起こすGVHDのリスクにさらされています。GVHDの2つの段階(急性期と慢性期)は、それぞれ異なる症状によって特徴づけられます。以下に示します。(ファンコニ貧血診療ガイドラインに基づく)

【急性期GVHD】

a.皮膚(斑点状皮疹~全身性紅皮症~落屑・水疱)
b. 肝臓(高ビリルビン血症)
c. 消化器(分泌性下痢、腹痛、イレウス、出血、嘔気・嘔吐)
d. 眼系(羞明、出血性結膜炎、偽膜形成、眼瞼下垂症)

【慢性期GVHD】

a.皮膚(扁平苔癬、強皮症、斑点状皮疹、角化症、脱毛、爪の剥離など)
b. 肝臓(胆汁うっ滞、欠神胆管症候群、肝硬変、門脈圧亢進症、肝不全)
c. 消化器系(嚥下障害、発育不全、開口障害、吸収不良症候群)
d. 肺:閉塞性細気管支炎(拘束性/閉塞性気道疾患)
e. シッカ症候群(灼熱感、羞明、刺激、疼痛を伴うシッカ角結膜炎、口腔乾燥、疼痛、苔癬状病変、歯肉萎縮、う蝕など)
f. 膣炎、膣の乾燥・狭窄
g. 汎血球減少症;好酸球増加症
h. 漿液炎(胸水、心嚢水、関節液)
i. 筋膜炎

GVHDは、HCT後の死亡の主な原因であり、GVHDのリスクは、血縁ドナーまたは臍帯血移植と比較して、非血縁またはハプロアイデンティカルドナーの抹消血幹細胞移植または骨髄移植で高くなります。慢性GVHDは、DC患者においてすでに影響を受けていることが多い組織を標的にするため、肝不全や肺不全、悪性腫瘍、または他の障害を促進する可能性があり、特に懸念されます。GVHDのリスクを低減するために、いくつかの対策が用いられており、DC患者において望ましいと思われます。

1.カルシニューリン阻害剤

シクロスポリンA(CSA)およびタクロリムス(FK506)は、外来抗原に対する免疫細胞の反応を低下させる免疫抑制剤であり、GVHD予防の主役。CSAまたはFK506は、HCT後数ヶ月間、通常、以下に述べる1つまたは複数の他のGVHD予防策と組み合わせて使用されます。カルシニューリン阻害剤の副作用と毒性プロファイルは、DC患者のHCTレジメンへの使用に適しています。

2.メトトレキサート(MTX)

MTXは移植片注入直後の数日間、数回に分けて投与される。MTXはDNA合成を阻害するので、患者の「外来」抗原に反応して急速に分裂するドナーの免疫細胞を破壊する。MTXの作用は、免疫細胞に特異的なものではありません。粘膜炎、肺線維症、その他の細胞毒性を引き起こす可能性があるので、DC患者のGVHD予防として使用するのは避けた方がよいでしょう。


3.ミコフェノール酸モフェチル(MMF)

MMFも移植片の免疫細胞を抑制しますが、他の細胞種には大きな毒性を示しません。MMFはHCT後数週間投与されます。副作用と毒性プロファイルから、MMFはDC患者への使用に適しています。

4.移植片の調整

a.生体外でのT細胞の枯渇。ドナー移植片のT細胞を減少させます。
ドナー移植片のT細胞を減らすことで、患者を薬理学的な毒性にさらすことなく、GVHDのリスクを大幅に軽減することができます。これは、移植片からT細胞を特異的に除去すること(例えば、「α/β T細胞除去」)、あるいは患者への注入前に実験室で移植片から幹細胞を濃縮すること(「CD34+選択」)により達成することができます。T細胞の減少により、GVHD予防の期間を短縮することが出来るかもしれません。T細胞を除去した移植片は、DC患者にうまく使用されています[34, 38]。T細胞枯渇の主なリスクは、移植片の生着失敗とウイルス感染症です。T細胞枯渇は、すべての移植施設で実施できるわけではありません。

b.In vivo T細胞除去:条件療法の一環として投与された抗胸腺細胞グロブリン(ATG)、アレムツズマブ、またはその他の抗リンパ球抗体は、移植片注入後も患者に残存し、T細胞の減少を効果的にもたらす可能性があります。これは、シクロフォスファミドの使用を避けるために、患者によってはハプロアイデンティカル幹細胞移植の戦略として使用されることがあります。この方法によって得られるGVHD防御の程度は測定が困難で、患者によって大きく異なる可能性があります。ex vivo T細胞枯渇と同様に、主なリスクとして移植片不全の増加やウイルス感染症が考えられます。

c.移植後のシクロホスファミド

ハプロアイデンティカル幹細胞移植の場合、患者の「外来」抗原に反応して急速に分裂するドナーの免疫細胞を破壊するために、幹細胞注入後にシクロホスファミド(Cytoxan)を何度か投与することができます。シクロホスファミドはアルキル化化学療法で、免疫細胞には特異的でないDNA損傷を引き起こします。粘膜炎、肺線維症、その他の細胞毒性を引き起こす可能性があるため、DC患者には投与量を減らす必要があります。この方法を使用した経験は、本書執筆時点では限られており、主に他の化学物質感受性疾患での経験に基づいています [39, 40]。

予防措置にもかかわらず、患者はGVHDを発症することがあり、その重症度は、限られた皮膚病変から生命を脅かす多臓器不全までと幅広いです。メチルプレドニゾロンなどの副腎皮質ステロイドはGVHDの第一選択薬であり、十分なコントロールには長期使用が必要な場合があります。GVHDを発症したDC患者においては、筋骨格系、内分泌系、その他の臓器系への相加作用を抑えるため、高用量の全身性コルチコステロイドへの累積暴露を最小限に抑える対策早期に検討すべきです(第22章も参照)。

移植療法の流れ

DC患者に対するHCTのタイムラインは、4つの時期に分けられます。

1.コンディショニング/準備療法
2.移植片の注入と移植片生着までの支持療法
3.HCT後のケア
4.長期療養(表3)

通常、コンディショニングから生着までの約4~6週間は入院となり、その後9~12カ月間は外来でHCT後のケアを行います。

コンディショニング/準備療法

入院前または入院時に、中心静脈カテーテルを留置し、定期的な採血と造血幹細胞移植中の支持療法を可能にします。移植片注入の7~10日前に、患者さんは入院し、条件付きレジメン(前処置)が開始されます。この期間、レジメンによっては、患者さんは吐き気、嘔吐、発熱、疲労などの副作用を認める場合があります。これらの症状を抑え、感染症を予防するための薬剤が投与されます。この期間中にGVHDの予防が開始されることもあります。

移植片の注入と移植までの支持療法

移植片を注入する日を「0日目」と呼びます。水分補給と輸液反応予防のための薬物投与が行われます。移植片は輸血と同じように静脈内に投与されます。ドナー細胞は血流を循環しながら、新しい造血系、ひいては免疫系を確立するために骨髄へ誘導する合図に反応します。白血球、赤血球、血小板を含む血球数は、条件療法(前処置)の影響により、その後の数日間で減少します。通常、赤血球と血小板の輸血が必要となります。白血球については、ドナー幹細胞から新しい単球や好中球の効率的な増殖を促す顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)という薬剤が提供されることがあります。口腔粘膜破壊(粘膜炎)のための疼痛管理および栄養補給は、通常、HCTのこの段階において必要とされます。しかし、DCに用いられるいくつかのRICレジメンでは、これらの症状の重症度は減少しています。
その後の数週間は、感染症、臓器機能障害、代謝障害、血管漏出、および急性GVHDなどの合併症の徴候がないか、患者を注意深く観察します。GVHDと感染症予防のための薬物投与は継続します。条件付き療法(前処置)は、全身の血管を覆っている内皮細胞を損傷する可能性があります [41] 。場合によっては、損傷した内皮細胞が蓄積し、肝臓を通る血流を遮断して静脈閉塞性疾患(VOD)を引き起こします [42]。症状としては、腹痛、特に肝臓の位置、体重増加/体液貯留、黄疸(肝臓の血液検査でビリルビンが増加する)などがあります。内皮細胞の損傷は、腎臓、小腸、肺などの臓器の毛細血管という細い血管を塞ぎ、血小板を消費し、補体と呼ばれる免疫系の一部を活性化し、通過しようとする赤血球を切り裂くこともあります。後者は、移植関連血栓性微小血管症(TA-TMA)と呼ばれています。兆候/症状には、高血圧、貧血、血小板減少、急性腎不全、精神状態の変化などが含まれることがあります。VODとTA-TMAの両方には、標的治療があります。

好中球の生着は、ANC(末梢血好中球絶対数)が3日間500個/mm3以上に回復することと定義され、通常、移植片注入後14日目から35日目が目安です。好中球生着のタイミングは、幹細胞ドナーの供給源、細胞の投与量、および造血を遅らせうる合併症の発生に関連しています。各細胞は幹細胞の分化から成熟し、循環に放出されるまでの時間に差があります。この差のために、好中球が移植された後も赤血球と血小板の輸血に依存することがあります。残念ながら、患者の免疫系によるドナー細胞の拒絶反応、あるいは感染や幹細胞ニッチに関連した移植片の喪失によって、HCT後に移植片不全を起こす患者もいます[44]。移植片失敗を回避するためには、最適なHLAマッチング、適切な幹細胞用量の提供、コンディショニング中の患者の免疫系への十分なターゲッ ト、およびHCT前の患者の抗HLA抗体の循環のスクリーニングが含まれ ます。移植片不全は移植後早期または後期に起こる可能性があり、好中球の生着が確認された後に後期または二次的な移植片不全が発生することもあります。場合によっては、患者自身の幹細胞が回復し、造血機能を維持することができます。しかし、大半の場合、移植片不全は好中球減少を伴い、回復と生存のために新規または追加の幹細胞移植を必要とします。

HCT後のケア

好中球の生着後、患者さんは以下の場合に退院となります。

(1) 感染症や重大な臓器障害の徴候がない

(2) 適切な水分補給、栄養補給、症状コントロールができる

(3) 適切な外来患者ケアマネージメント計画がある

感染症のリスクを軽減するため、患者さんはHCT後6~12ヶ月間、仕事・学校、混雑した屋内行事への参加など、社会との接触を制限されます。移植後最初の100日間は、HCT関連合併症のリスクが最も高い期間と考えられています。患者さんは、移植した施設の近くに滞在するために一時的に転居する必要があるかもしれません。病院には通常週に何度も訪れ、投薬や輸血を行い、感染症、移植片機能、GVHD、薬物毒性、代謝異常、およびその他のHCT後の合併症について評価することになります。この期間の後、患者さんの状態が良好であれば、中心静脈カテーテルを抜去し、通院の頻度を減らすことができます。患者さんがHCTのために移植施設に来院された場合、いくつかの要因に応じて、患者さんの自宅に近い医療機関にケアを移行することができます。
GVHDおよび感染予防のための免疫抑制剤は、レジメン、患者の臨床状態、および移植施設の診療内容にもよりますが、通常6~9ヵ月後に減量または終了します。理想的なシナリオでは、HCT後1年までに、患者はほとんどすべての移植関連薬を中止し、輸血から解放され、家庭、学校、職場での通常の活動を再開することです。移植の過程で、ほとんどの患者は以前の予防接種の免疫効果を失うため、この時点で再接種することも可能です。

GVHD予防、感染予防、および再免疫のための免疫抑制の中止のタイミングは、HCT後の免疫回復に関連しています[45] 。ほとんどのリンパ球は1週間から数ヶ月間生存しています。したがって、患者の体を異物と認識しGVHDを引き起こす可能性のある移植片に存在するドナーのリンパ球は、適切に管理されていれば、HCT後6ヶ月までには死滅しているはずです。これによって、免疫抑制を中止することができます。同時に、患者の骨髄にあるドナー幹細胞は新しい免疫系を生み出し、特定の細胞集団がHCT後の異なる時期に回復する [46] 。好中球やナチュラルキラー(NK)細胞のような感染や組織損傷に初期応答する自然免疫細胞は最も早く回復し、一部の細菌や真菌から保護してくれます。リンパ球は、保護抗体を産生するB細胞と、B細胞に指示を与え、自然免疫シグナルに反応して感染や損傷・異常のある患者細胞の排除を助けるT細胞を含み、回復が遅いです。T細胞とB細胞は、ウイルス感染への対応に特に重要です。T細胞の発生には特に時間がかかります[47] 。前駆T細胞は骨髄から胸腺と呼ばれる胸部の臓器に移動しなければならないからです。胸腺では、これらの発達中のT細胞は、自己免疫を防ぐために循環を許される前に、「自己」対「外来」についての教育を受けます。多くのT細胞集団は、循環して正常な数に達するまで9~12ヶ月かかります。回復のタイミングは、HCTの条件設定やGVHDを予防・治療するための免疫抑制の方法によって異なる場合があります。免疫に対する十分な反応はT細胞とB細胞の両方を必要とするため、典型的な再免疫の開始時期はHCT後6~12カ月です[48] 。弱毒化ワクチンは、ワクチンによる感染を防ぐために、しばしばHCT後2年まで延期されます[49] 。
患者のケアを担当する移植専門医または血液専門医は、移植直後からDC関連の合併症について包括的な検査や監視を継続する必要があります。口腔粘膜、皮膚、毛髪の変化、筋骨格系の異常、および肺疾患など、慢性GVHD症状とDCの症状の重複を記録した報告がいくつかあります [50-52] 。特発性再生不良性貧血と推定される症例では、これらの症状により、HCT後の数ヶ月から数年にわたりDCと診断されることがあります。副腎皮質ステロイドなどの積極的な介入を必要とする HCT 関連合併症と DC の自然経過を見分けるには、意識と慎重な評価が必要です。

長期的なケア

HCT を受けたすべての患者の最適なケアには、生涯にわたる定期的かつ包括的な評価が必要です。HCT で使用される条件き付け薬や免疫抑制剤の後遺症、および GVHD や感染症などの合併症は、継続的な監視が必要です。DC患者においては、基礎疾患の性質上、HCT後の重大な後遺症が懸念されます。注目すべきは、HCTはDCの造血と免疫の合併症にのみ対処するということです。体内の他の全ての種類の細胞は、テロメア長が短く、関連するリスクを抱えたままです。移植の毒性が肺線維症や悪性腫瘍の発生などの合併症を促進するという懸念がありますが、そのような懸念を支持または反証するデータは不足しています。確かに、HCTが肺の転帰を改善することは期待できず、肺の合併症は依然としてHCT後の後期死亡の主な原因です[15, 51] 。
DC患者は、HCT後の数年間、適切な標的検査を伴う定期的かつ包括的な総合評価を受けるべきです[53]。アルキル化剤と放射線の晩期障害には、DC患者がかかりやすい悪性腫瘍、不妊症、および内分泌障害があります。慢性GVHD、副腎皮質ステロイドまたは他の免疫抑制療法の長期使用は、骨疾患を悪化させ、DCの悪性腫瘍のリスクを増大させる可能性があります。HCTによる肺の合併症は、これらの患者の肺予備能を低下させ、呼吸器系の衰えを加速させる可能性があります。HCT の晩期障害と DC との重複を以下に示します。

《血液科領域》

DC:骨髄不全症、鉄過剰症

HCT後障害:鉄過剰症

《皮膚科領域》
DC:網状色素沈着、皮膚肥厚、爪の変化
HCT後障害:慢性GVHD(発疹、皮膚の肥厚・硬化、爪の変化)
《眼科領域》
DC:涙道閉塞、睫毛の脱落
HCT後障害:眼球GVHDおよびドライアイ、白内障
《口腔領域》
DC:白板症、歯牙障害
HCT後障害:口腔内GVHD、歯牙障害
《内分泌領域》
DC:骨格障害、低身長、性腺機能低下症
HCT後障害:甲状腺障害、成長ホルモン欠乏症、不妊症、性腺機能低下症、メタボリックシンドローム
《呼吸器領域》
DC:肺線維症、動静脈奇形
HCT後障害:肺線維症、肺気腫、肺感染症、特発性肺炎症候群、慢性GVHD
《消化器領域》
DC:食道狭窄症、腸症、腸炎、肝硬変、門脈圧亢進症
HCT後障害:腸管GVHDの後遺症、感染性大腸炎
《神経科・精神科・社会領域》
DC:発達障害・精神障害、QOL(クオリティ・オブ・ライフ)問題
HCT後障害:神経認知障害、心的外傷後ストレス障害、不安、抑うつ、社会的制限、QOLの問題
《腫瘍学領域》
DC:MDS/白血病、頭頸部/粘膜面の扁平上皮癌
HCT後障害:二次性MDS/白血病、皮膚癌、その他癌

DC 患者の HCT 生存率が向上する中、継続的な総合ケアの調整と促進、長期合併症の予防、および QOL の最適化に十分な注意を払う必要があります。

・健康的なライフスタイルに関するカウンセリング

・肺や肝臓の病気を加速させる喫煙や過度のアルコール摂取などの有害な習慣を避けること。

・扁平上皮癌が発生しやすい皮膚に、無防備な日光浴による紫外線が与えるDNA損傷を避けるべきである。HPV(ヒトパピローマウイルス)のワクチン接種は、このウイルスが頭頸部扁平上皮癌に寄与していることを考慮し、推奨される。

理想的には、問題を予期し適切に介入するために、DC患者のHCT後および長期ケアは、DC関連の合併症とHCTの後遺症の両方に精通した医療者の組み合わせによって調整される必要があります。少なくとも、HCT後のDC患者は、年1回の肺機能検査、肝機能の血液検査、およびがん性または前がん性病変の総合検査(皮膚科医による完全皮膚検査、歯科および耳鼻科による口腔/頭/首の検査、内科医、泌尿器科医および/または婦人科医による直腸/膣検査)を受けなければなりません。肺、肝臓、消化管の血管奇形も存在する可能性があり、注意が必要です。

課題と可能性

2022年、多施設での取り組み、疾患特異的アプローチ、および長期的な総合治療により、DC 患者の HCT 治療成績は改善し、骨髄不全症の有効かつ実現可能な治療法であることが実証されつつあります。現在進行中の課題としては、移植片拒絶反応のリスクが高いアロ感作の患者や、RIC に耐えられない重篤な DC 関連合併症を持つ患者など、高リスクの患者に対する HCT レジメンを調整することが挙げられます。従来の HCT 手法による治療関連死亡率が高い成人 MDS および白血病患者では、基礎疾患として TBD の診断がつくことが多いため [54, 55]、先制戦略や代替条件付け薬剤の試験が急務となっています。ここ数年、いくつかの非悪性疾患において遺伝子治療が進歩しています。ウイルス導入、CRISPR/Cas9および/または塩基編集を用いた血液細胞の遺伝子改変、置換または修復は、DCのための地平線上に見ることができましは。自家遺伝子治療を用いて安全性と有効性を示すことに成功すれば、DCにおけるMDS/白血病を予防するための先制的な戦略を推進することになるが、修正されない細胞が残存して形質転換するリスクはあります。また、DC患者の血液以外の臓器や組織にも適用できるような進歩が必要です。遺伝学的アプローチと並んで、CD45やCD117に対する抗体などの新しいコンディショニング剤が、非標的細胞傷害性を回避するために開発されており、これはDC/TBD患者において特に有益となる可能性があります。DC/TBDの血液学的合併症の経験や結果を根本的に変えることを期待して、今後数年のうちに上記の戦略すべての試験が行われることが予想されます。

謝辞

ファンコニー貧血研究財団から「ファンコニー貧血」(2008年第3版)の転載許可をいただき、感謝いたします。ファンコニー貧血:診断と管理のためのガイドライン」(第3版、2008年)より転載許可をいただきました。

参考文献

  1. Mahmoud HK, Schaefer UW, Schmidt CG, Becher R, Götz GF, Richter HJ. Marrow transplantation for pancytopenia in dyskeratosis congenita. Blut. 1985;51(1):57-60.
  2. Berthou C, Devergie A, D’Agay MF, et al. Late vascular complications after bone marrow transplantation for dyskeratosis congenita. Br J Haematol. 1991;79(2):335-336.
  3. Chessells JM, Harper J. Bone marrow transplantation for dyskeratosis congenita. Br J Haematol. 1992;81(2):314.
  4. Dokal I, Bungey J, Williamson P, Oscier D, Hows J, Luzzatto L. Dyskeratosis congenita fibroblasts are abnormal and have unbalanced chromosomal rearrangements. Blood. 1992;80(12):3090-3096.
  5. Phillips RJ, Judge M, Webb D, Harper JI. Dyskeratosis congenita: delay in diagnosis and successful treatment of pancytopenia by bone marrow transplantation. Br J Dermatol. 1992;127(3):278-280.
  6. Langston AA, Sanders JE, Deeg HJ, et al. Allogeneic marrow transplantation for aplastic anaemia associated with dyskeratosis congenita. Br J Haematol. 1996;92(3):758-765.
  7. Yabe M, Yabe H, Hattori K, et al. Fatal interstitial pulmonary disease in a patient with dyskeratosis congenita after allogeneic bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant. 1997;19(4):389-392.
  8. Rocha V, Devergie A, Socié G, et al. Unusual complications after bone marrow transplantation for dyskeratosis congenita. Br J Haematol. 1998;103(1):243-248.
  9. Ghavamzadeh A, Alimoghadam K, Nasseri P, Jahani M, Khodabandeh A, Ghahremani G. Correction of bone marrow failure in dyskeratosis congenita by bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant. 1999;23(3):299-301.
  10. Lau YL, Ha SY, Chan CF, Lee AC, Liang RH, Yuen HL. Bone marrow transplant for dyskeratosis congenita. Br J Haematol. 1999;105(2):571.
  11. Shaw PH, Haut PR, Olszewski M, Kletzel M. Hematopoietic stem-cell transplantation using unrelated cord-blood versus matched sibling marrow in pediatric bone marrow failure syndrome: one center’s experience. Pediatr Transplant. 1999;3(4):315-321.
  12. de la Fuente J, Dokal I. Dyskeratosis congenita: advances in the understanding of the telomerase defect and the role of stem cell transplantation. Pediatr Transplant. 2007;11(6):584-594.
  13. Gadalla SM, Sales-Bonfim C, Carreras J, et al. Outcomes of allogeneic hematopoietic cell transplantation in patients with dyskeratosis congenita. Biol Blood Marrow Transplant. 2013;19(8):1238-1243.
  14. Barbaro P, Vedi A. Survival after Hematopoietic Stem Cell Transplant in Patients with Dyskeratosis Congenita: Systematic Review of the Literature. Biol Blood Marrow Transplant. 2016;22(7):1152-1158.
  15. 15.Fioredda F, Iacobelli S, Korthof ET, et al. Outcome of haematopoietic stem cell transplantation in dyskeratosis congenita. Br J Haematol. 2018;183(1):110-118.
  16. Socié G, Devergie A, Girinski T, et al. Transplantation for Fanconi’s anaemia: long-term follow-up of fifty patients transplanted from a sibling donor after low-dose cyclophosphamide and thoraco-abdominal irradiation for conditioning. Br J Haematol. 1998;103(1):249-255.
  17. Dietz AC, Orchard PJ, Baker KS, et al. Disease-specific hematopoietic cell transplantation: nonmyeloablative conditioning regimen for dyskeratosis congenita. Bone Marrow Transplant. 2011;46(1):98-104.
  18. Ayas M, Nassar A, Hamidieh AA, et al. Reduced intensity conditioning is effective for hematopoietic SCT in dyskeratosis congenita-related BM failure. Bone Marrow Transplant. 2013;48(9):1168-1172.
  19. 19.Cossu F, Vulliamy TJ, Marrone A, Badiali M, Cao A, Dokal I. A novel DKC1 mutation, severe combined immunodeficiency (T+B-NK- SCID) and bone marrow transplantation in an infant with Hoyeraal-Hreidarsson syndrome. Br J Haematol. 2002;119(3):765-768.
  20. Dror Y, Freedman MH, Leaker M, et al. Low-intensity hematopoietic stem-cell transplantation across human leucocyte antigen barriers in dyskeratosis congenita. Bone Marrow Transplant. 2003;31(10):847-850.
  21. 21.Güngör T, Corbacioglu S, Storb R, Seger RA. Nonmyeloablative allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for treatment of Dyskeratosis congenita. Bone Marrow Transplant. 2003;31(5):407-410.
  22. Nishio N, Takahashi Y, Ohashi H, et al. Reduced-intensity conditioning for alternative donor hematopoietic stem cell transplantation in patients with dyskeratosis congenita. Pediatr Transplant. 2011;15(2):161-166.
  23. Nobili B, Rossi G, De Stefano P, et al. Successful umbilical cord blood transplantation in a child with dyskeratosis congenita after a fludarabine-based reduced-intensity conditioning regimen. Br J Haematol. 2002;119(2):573-574.
  24. Vuong LG, Hemmati PG, Neuburger S, et al. Reduced-intensity conditioning using fludarabine and antithymocyte globulin alone allows stable engraftment in a patient with dyskeratosis congenita. Acta Haematol. 2010;124(4):200-203.
  25. Nelson AS, Marsh RA, Myers KC, et al. A Reduced-Intensity Conditioning Regimen for Patients with Dyskeratosis Congenita Undergoing Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2016;22(5):884-888.
  26. Agarwal S, Myers KC, Antin JH, et al. Hematopoietic Cell Transplantation without Radiation or DNA Alkylating Agents in Bone Marrow Failure with Short Telomeres. Bone Marrow Transplant. 2019;54:29-30.
  27. Fioredda F, Iacobelli S, van Biezen A, et al. Stem cell transplantation in severe congenital neutropenia: an analysis from the European Society for Blood and Marrow Transplantation. Blood. 2015;126(16):1885-1970.
  28. Mehta PA, Davies SM, Leemhuis T, et al. Radiation-free, alternative-donor HCT for Fanconi anemia patients: results from a prospective multi-institutional study. Blood. 2017;129(16):2308-2315.
  29. Sabloff M, Chandy M, Wang Z, et al. HLA-matched sibling bone marrow transplantation for β-thalassemia major. Blood. 2011;117(5):1745-1750.
  30. Dokal I. Dyskeratosis congenita in all its forms. Br J Haematol. 2000;110(4):768-779.
  31. Alter BP, Giri N, Savage SA, Rosenberg PS. Cancer in dyskeratosis congenita. Blood. 2009;113(26):6549-6557.
  32. 32.Fogarty PF, Yamaguchi H, Wiestner A, et al. Late presentation of dyskeratosis congenita as apparently acquired aplastic anaemia due to mutations in telomerase RNA. Lancet. 2003;362(9396):1628-1630.
  33. Diaz de Leon A, Cronkhite JT, Katzenstein AL, et al. Telomere lengths, pulmonary fibrosis and telomerase (TERT) mutations. PLoS One. 2010;5(5):e10680.
  34. 34.Algeri M, Comoli P, Strocchio L, et al. Successful T-cell-depleted haploidentical hematopoietic stem cell transplantation in a child with dyskeratosis congenita after a fludarabine-based conditioning regimen. J Pediatr Hematol Oncol. 2015;37(4):322-326.
  35. Bhattacharyya R, Tan AM, Chan MY, Jamuar SS, Foo R, Iyer P. TCR αβ and CD19-depleted haploidentical stem cell transplant with reduced intensity conditioning for Hoyeraal-Hreidarsson syndrome with RTEL1 mutation. Bone Marrow Transplant. 2016;51(5):753-754.
  36. 36.Gragert L, Eapen M, Williams E, et al. HLA match likelihoods for hematopoietic stem-cell grafts in the U.S. registry. N Engl J Med. 2014;371(4):339-348.
  37. Satty, AM, Klein E, Mauguen A, et al. T-Cell Depleted Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation for the Treatment of Patients with Fanconi Anemia and MDS/AML at a Single Institution. Transplantation and Cellular Therapy. 2021;27: S425-S426.
  38. Mussetti A, Kernan NA, Prockop SE, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for nonmalignant hematologic disorders using chemotherapy-only cytoreductive regimens and T-cell-depleted grafts from human leukocyte antigen-matched or -mismatched donors. Pediatr Hematol Oncol. 2016;33(6):347-358.
  39. Bonfim C, Ribeiro L, Nichele S, et al. Haploidentical Bone Marrow Transplantation with Post-Transplant Cyclophosphamide for Children and Adolescents with Fanconi Anemia. Biol Blood Marrow Transplant. 2017;23(2):310-317.
  40. Thakar MS, Bonfim C, Walters MC, et al. Dose-adapted post-transplant cyclophosphamide for HLA-haploidentical transplantation in Fanconi anemia. Bone Marrow Transplant. 2017;52(4):570-573.
  41. Hildebrandt GC, Chao N. Endothelial cell function and endothelial-related disorders following haematopoietic cell transplantation. Br J Haematol. 2020;190(4):508-519.
  42. Cairo MS, Cooke KR, Lazarus HM, Chao N. Modified diagnostic criteria, grading classification and newly elucidated pathophysiology of hepatic SOS/VOD after haematopoietic cell transplantation. Br J Haematol. 2020;190(6):822-836.
  43. Jodele S. Complement in Pathophysiology and Treatment of Transplant-Associated Thrombotic Microangiopathies. Semin Hematol. 2018;55(3):159-166.
  44. Locatelli F, Lucarelli B, Merli P. Current and future approaches to treat graft failure after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Expert Opin Pharmacother. 2014;15(1):23-36.
  45. van den Brink MR, Velardi E, Perales MA. Immune reconstitution following stem cell transplantation. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2015;2015:215-219.
  46. 46.Bhatt ST, Bednarski JJ. Immune Reconstitution in Pediatric Patients Following Hematopoietic Cell Transplant for Non-malignant Disorders. Front Immunol. 2020;11:1988.
  47. Dekker L, de Koning C, Lindemans C, Nierkens S. Reconstitution of T Cell Subsets Following Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation. Cancers (Basel). 2020;12(7):1974. Published 2020 Jul 20.
  48. Kamboj M, Shah MK. Vaccination of the Stem Cell Transplant Recipient and the Hematologic Malignancy Patient. Infect Dis Clin North Am. 2019;33(2):593-609.
  49. Tomblyn M, Chiller T, Einsele H, et al. Guidelines for preventing infectious complications among hematopoietic cell transplantation recipients: a global perspective [published correction appears in Biol Blood Marrow Transplant. 2010 Feb;16(2):294. Boeckh, Michael A [corrected to Boeckh, Michael J]]. Biol Blood Marrow Transplant. 2009;15(10):1143-1238.
  50. Ling NS, Fenske NA, Julius RL, Espinoza CG, Drake LA. Dyskeratosis congenita in a girl simulating chronic graft-vs-host disease. Arch Dermatol. 1985;121(11):1424-1428.
  51. Treister N, Lehmann LE, Cherrick I, Guinan EC, Woo SB. Dyskeratosis congenita vs. chronic graft versus host disease: report of a case and a review of the literature. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2004;98(5):566-571.
  52. Ivker RA, Woosley J, Resnick SD. Dyskeratosis congenita or chronic graft-versus-host disease? A diagnostic dilemma in a child eight years after bone marrow transplantation for aplastic anemia. Pediatr Dermatol. 1993;10(4):362-365.
  53. Bonfim C. Special pre- and posttransplant considerations in inherited bone marrow failure and hematopoietic malignancy predisposition syndromes. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2020;2020(1):107-114.
  54. 54.Myllymäki M, Redd R, Reilly CR, et al. Short telomere length predicts nonrelapse mortality after stem cell transplantation for myelodysplastic syndrome. Blood. 2020;136(26):3070-3081.
  55. Reilly, CR, Myllymäki M, Redd, R, et al. The clinical and functional effects of TERT variants in myelodysplastic syndrome. Blood. 2021;138(10):898-911.

13.造血幹細胞移植 Read More »

22.内分泌・骨格系障害

 先天性角化不全症(DC)および関連するテロメア生物学的疾患(TBDs)の患者における内分泌系を評価する研究は、まだ少ないです。内分泌系の異常に関するほとんどの知識は、以下の報告に基づいています。イギリスのDokalらによって管理されているDC/TBDs登録からの報告[1]と、国立がん研究所(NCI)の前向きDC/TBDsコホート研究(調査時点で、仮説として考えられる要因を持つ集団(曝露群)と持たない集団(非曝露群)を追跡し、両群の疾病の罹患率または死亡率を比較する方法)による臨床観察に基づくものです。

 原発性甲状腺機能低下症、成長ホルモン欠乏症(GHD)、性腺機能低下症、糖尿病などの内分泌疾患は、DC/TBDの患者にはあまり見られません。内分泌疾患は、DC/TBDs患者には一般的ではありません。しかし、骨格に関する異常は、一般集団と比較して高い頻度で認められます。DC/TBDの患者さんでは、股関節や肩の血管壊死(AVN) [2, 3] 、骨密度の低下 [1] 、骨折のリスクの増加 [4] などの骨格の異常が報告されています。さらに、アンドロゲンや造血細胞移植(HCT)などのDC/TBDの血液学的症状を治療する治療法は、本章で述べるように、それ自体が内分泌異常を引き起こすことがあります(第10章テロメア生物学における骨髄不全の医学管理および第13章造血幹細胞移植も参照ください)。

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参考文献

  1. Vulliamy T, Dokal I. Dyskeratosis congenita. Semin Hematol . 2006;43(3):157-166.
  2. Du HY, Pumbo E, Manley P, et al. Complex inheritance pattern of dyskeratosis congenita in two families with 2 different mutations in the telomerase reverse transcriptase gene. Blood . 2008;111(3):1128-1130.
  3. Lal M, Thakur M, Kashyap S. Avascular Necrosis of Head of Femur in Dyskeratosis Congenita – A Rare Presentation. Indian J Hematol Blood Transfus .2016;32(Suppl 1):228-232.
  4. Keller RB, Gagne KE, Usmani GN, et al. CTC1 Mutations in a patient with dyskeratosis congenita. Pediatr Blood Cancer . 2012;59(2):311-314.
  5. Knight S, Vulliamy T, Copplestone A, Gluckman E, Mason P, Dokal I. Dyskeratosis Congenita (DC) Registry: identification of new features of DC. Br J Haematol . 1998;103(4):990-996.
  6. Shankar RK, Giri N, Lodish MB, et al. Bone mineral density in patients with inherited bone marrow failure syndromes. Pediatr Res . 2017;82(3):458-464.
  7. Shimamura A, Alter BP. Pathophysiology and management of inherited bone marrow failure syndromes. Blood Rev . 2010;24(3):101-122.
  8. Atkinson JC, Harvey KE, Domingo DL, et al. Oral and dental phenotype of dyskeratosis congenita. Oral Dis . 2008;14(5):419-427.
  9. Balakumaran A, Mishra PJ, Pawelczyk E, et al. Bone marrow skeletal stem/progenitor cell defects in dyskeratosis congenita and telomere biology
    disorders. Blood . 2015;125(5):793-802.
  10. Pignolo RJ, Suda RK, McMillan EA, et al. Defects in telomere maintenance molecules impair osteoblast differentiation and promote osteoporosis. Aging Cell . 2008;7(1):23-31.
  11. Shi S, Gronthos S, Chen S, et al. Bone formation by human postnatal bone marrow stromal stem cells is enhanced by telomerase expression. Nat
    Biotechnol . 2002;20(6):587-591.
  12. Simonsen JL, Rosada C, Serakinci N, et al. Telomerase expression extends the proliferative life-span and maintains the osteogenic potential of human bone marrow stromal cells. Nat Biotechnol . 2002;20(6):592-596.
  13. Brennan TA, Egan KP, Lindborg CM, et al. Mouse models of telomere dysfunction phenocopy skeletal changes found in human age-related osteoporosis. Dis Model Mech . 2014;7(5):583-592.
  14. Saeed H, Qiu W, Li C, Flyvbjerg A, Abdallah BM, Kassem M. Telomerase activity promotes osteoblast differentiation by modulating IGF-signaling pathway. Biogerontology . 2015;16(6):733-745.
  15. Pivec R, Johnson AJ, Harwin SF, Mont MA. Differentiation, diagnosis, and treatment of osteoarthritis, osteonecrosis, and rapidly progressive osteoarthritis. Orthopedics . 2013;36(2):118-125.
  16. Savage SA, Niewisch MR. Dyskeratosis Congenita and Related Telomere Biology Disorders. 2009 Nov 12 [updated 2022 Mar 31]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Gripp KW, Mirzaa GM, Amemiya A, editors. GeneReviews ® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle;1993–2022.
  17. Agarwala S, Vijayvargiya M. Bisphosphonate combination therapy for non-femoral avascular necrosis. J Orthop Surg Res . 2019;14(1):112.
  18. Cardozo JB, Andrade DM, Santiago MB. The use of bisphosphonate in the treatment of avascular necrosis: a systematic review. Clin Rheumatol .
    2008;27(6):685-688.
  19. Te Winkel ML, Pieters R, Wind EJ, Bessems JH, van den Heuvel-Eibrink MM. Management and treatment of osteonecrosis in children and adolescents with acute lymphoblastic leukemia. Haematologica . 2014;99(3):430-436.
  20. Ward LM, Weber DR, Munns CF, Högler W, Zemel BS. A Contemporary View of the Definition and Diagnosis of Osteoporosis in Children and Adolescents. J Clin Endocrinol Metab . 2020;105(5):e2088-e2097.
  21. Institute of Medicine (US) Committee to Review Dietary Reference Intakes for Vitamin D and Calcium, Ross AC, Taylor CL, Yaktine AL, Del Valle HB, eds. Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D . Washington (DC): National Academies Press (US); 2011.
  22. Piercy KL, Troiano RP, Ballard RM, et al. The Physical Activity Guidelines for Americans. JAMA . 2018;320(19):2020-2028.
  23. Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, et al. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab . 2011;96(7):1911-1930.
  24. Shuhart CR, Yeap SS, Anderson PA, et al. Executive Summary of the 2019 ISCD Position Development Conference on Monitoring Treatment, DXA
    Cross-calibration and Least Significant Change, Spinal Cord Injury, Peri-prosthetic and Orthopedic Bone Health, Transgender Medicine, and Pediatrics. J Clin Densitom . 2019;22(4):453-471.
  25. Zemel BS, Kalkwarf HJ, Gilsanz V, et al. Revised reference curves for bone mineral content and areal bone mineral density according to age and sex for black and non-black children: results of the bone mineral density in childhood study. J Clin Endocrinol Metab . 2011;96(10):3160-3169.
  26. Crabtree NJ, Shaw NJ, Bishop NJ, et al. Amalgamated Reference Data for Size-Adjusted Bone Densitometry Measurements in 3598 Children and Young Adults-the ALPHABET Study. J Bone Miner Res . 2017;32(1):172-180.
  27. Kindler JM, Lappe JM, Gilsanz V, et al. Lumbar Spine Bone Mineral Apparent Density in Children: Results From the Bone Mineral Density in Childhood Study. J Clin Endocrinol Metab . 2019;104(4):1283-1292.
  28. Simm PJ, Biggin A, Zacharin MR, et al. Consensus guidelines on the use of bisphosphonate therapy in children and adolescents. J Paediatr Child Health . 2018;54(3):223-233.
  29. Dokal I. Dyskeratosis congenita in all its forms. Br J Haematol . 2000;110(4):768-779.
  30. Kauffman T, Tran J, DiNardo S. Mutations in Nop60B, the Drosophila homolog of human dyskeratosis congenita 1, affect the maintenance of the germ-line stem cell lineage during spermatogenesis. Dev Biol . 2003;253(2):189-199.
  31. Frescas D, de Lange T. TRF2-tethered TIN2 can mediate telomere protection by TPP1/POT1. Mol Cell Biol . 2014;34(7):1349-62.
  32. Islam A, Rafiq S, Kirwan M, et al. Haematological recovery in dyskeratosis congenita patients treated with danazol. Br J Haematol . 2013;162(6):854-6.
  33. Khincha PP, Wentzensen IM, Giri N, Alter BP, Savage SA. Response to androgen therapy in patients with dyskeratosis congenita. Br J Haematol .
    2014;165(3):349-57.
  34. Dokal I, Vulliamy T. Dyskeratosis congenita: its link to telomerase and aplastic anaemia. Blood Rev . 2003;17(4):217-25.
  35. Calado RT, Young NS. Telomere maintenance and human bone marrow failure. Blood . 2008;111(9):4446-55.
  36. Savage SA, Bertuch AA. The genetics and clinical manifestations of telomere biology disorders. Genet Med . 2010;12(12):753-64.
  37. Tahboub R, Arafah BM. Sex steroids and the thyroid. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab . 2009;23(6):769-80.
  38. Shahidi NT. A review of the chemistry, biological action, and clinical applications of anabolic-androgenic steroids. Clin Ther . 2001;23(9):1355-90.
  39. Kasperk C, Fitzsimmons R, Strong D, et al. Studies of the mechanism by which androgens enhance mitogenesis and differentiation in bone cells. J Clin Endocrinol Metab . 1990;71(5):1322-9.
  40. Najean Y, Girot R, Baumelou E. Prognostic factors and evolution of acquired aplastic anemia in childhood. A prospective analysis of 48 androgen-treated cases. Am J Pediatr Hematol Oncol . 1982;4(3):273-83.
  41. Giri N, Pitel PA, Green D, Alter BP. Splenic peliosis and rupture in patients with dyskeratosis congenita on androgens and granulocyte colony-stimulating factor. Br J Haematol . 2007;138(6):815-7.
  42. Shahidi NT. Androgens and erythropoiesis. N Engl J Med . 1973;289(2):72-80.
  43. Glazer G. Atherogenic effects of anabolic steroids on serum lipid levels. A literature review. Arch Intern Med . 1991;151(10):1925-33.
  44. Rocha V, Devergie A, Socie G, et al. Unusual complications after bone marrow transplantation for dyskeratosis congenita. Br J Haematol . 1998;103(1):243-8.
  45. Gadalla SM, Sales-Bonfim C, Carreras J, et al. Outcomes of allogeneic hematopoietic cell transplantation in patients with dyskeratosis congenita. Biol Blood Marrow Transplant . 2013;19(8):1238-43.
  46. Dietz AC, Orchard PJ, Baker KS, et al. Disease-specific hematopoietic cell transplantation: nonmyeloablative conditioning regimen for dyskeratosis
    congenita. Bone Marrow Transplant . 2011;46(1):98-104.
  47. Gunasekaran U, Agarwal N, Jagasia MH, Jagasia SM. Endocrine complications in long-term survivors after allogeneic stem cell transplant. Semin Hematol . 2012;49(1):66-72.
  48. Taskinen M, Saarinen-Pihkala UM, Hovi L, Lipsanen-Nyman M. Impaired glucose tolerance and dyslipidaemia as late effects after bone-marrow transplantation in childhood. Lancet (London, England) . 2000;356(9234):993-7.
  49. Hoffmeister PA, Storer BE, Sanders JE. Diabetes mellitus in long-term survivors of pediatric hematopoietic cell transplantation. J Pediatr Hematol Oncol . 2004;26(2):81-90.
  50. Johnston RJ, Wallace WH. Normal ovarian function and assessment of ovarian reserve in the survivor of childhood cancer. Pediatr Blood Cancer .
    2009;53(2):296-302.
  51. Chemaitilly W, Li Z, Krasin MJ, et al. Premature Ovarian Insufficiency in Childhood Cancer Survivors: A Report From the St. Jude Lifetime Cohort. J Clin Endocrinol Metab . 2017;102(7):2242-2250.
  52. Levine JM, Whitton JA, Ginsberg JP, et al. Nonsurgical premature menopause and reproductive implications in survivors of childhood cancer: A report from the Childhood Cancer Survivor Study. Cancer . 2018;124(5):1044-1052.
  53. Levine J, Canada A, Stern CJ. Fertility preservation in adolescents and young adults with cancer. J Clin Oncol . 2010;28(32):4831-41.
  54. Mostoufi-Moab S, Ginsberg JP, Bunin N, Zemel B, Shults J, Leonard MB. Bone density and structure in long-term survivors of pediatric allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. J Bone Miner Res . 2012;27(4):760-9.
  55. Baumgartner A, Moesch M, Zumsteg M, et al. Predictors of impaired bone health in long-term survivors after allogeneic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant . 2019;54(10):1651-1661.
  56. Lin JN, Chen HJ, Yang CH, et al. Risk of osteoporosis and pathologic fractures in cancer patients who underwent hematopoietic stem cell transplantation: a nationwide retrospective cohort study. Oncotarget . 2017;8(21):34811-34819.
  57. Kuhlen M, Kunstreich M, Niinimaki R, et al. Guidance to Bone Morbidity in Children and Adolescents Undergoing Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant . 2020;26(2):e27-e37.
  58. Bar M, Ott SM, Lewiecki EM, et al. Bone Health Management After Hematopoietic Cell Transplantation: An Expert Panel Opinion from the American Society for Transplantation and Cellular Therapy. Biol Blood Marrow Transplant . 2020;26(10):1784-1802.
  59. Brennan BM, Shalet SM. Endocrine late effects after bone marrow transplant. Br J Haematol . Jul 2002;118(1):58-66.
  60. Clayton PE, Shalet SM. The evolution of spinal growth after irradiation. Clin Oncol (R Coll Radiol) . 1991;3(4):220-2.
  61. Weinzimer SA, Homan SA, Ferry RJ, Moshang T. Serum IGF-I and IGFBP-3 concentrations do not accurately predict growth hormone deficiency in children with brain tumours. Clin Endocrinol (Oxf) . 1999;51(3):339-45.
  62. Brownstein CM, Mertens AC, Mitby PA, et al. Factors that affect final height and change in height standard deviation scores in survivors of childhood cancer treated with growth hormone: a report from the childhood cancer survivor study. J Clin Endocrinol Metab . 2004;89(9):4422-7.
  63. Mukherjee A, Tolhurst-Cleaver S, Ryder WD, Smethurst L, Shalet SM. The characteristics of quality of life impairment in adult growth hormone
    (GH)-deficient survivors of cancer and their response to GH replacement therapy. J Clin Endocrinol Metab . 2005;90(3):1542-9.
  64. Follin C, Thilen U, Osterberg K, Bjork J, Erfurth EM. Cardiovascular risk, cardiac function, physical activity, and quality of life with and without long-term growth hormone therapy in adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Endocrinol Metab . 2010;95(8):3726-35.
  65. Mostoufi-Moab S, Seidel K, Leisenring WM, et al. Endocrine Abnormalities in Aging Survivors of Childhood Cancer: A Report From the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol . 20 2016;34(27):3240-7.
  66. Clement SC, Kremer LCM, Verburg FA, et al. Balancing the benefits and harms of thyroid cancer surveillance in survivors of Childhood, adolescent and young adult cancer: Recommendations from the international Late Effects of Childhood Cancer Guideline Harmonization Group in collaboration with the PanCareSurFup Consortium. Cancer treatment reviews . 2018;63:28-39.
  67. Francis GL, Waguespack SG, Bauer AJ, et al. Management Guidelines for Children with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid .2015;25(7):716-59.

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21.婦人科・産科領域への配慮

先天性角化不全症およびテロメア障害(DC/TBDs)の女性は、婦人科的および生殖器系の健康に配慮が必要な場合がある。この章では、日常的な婦人科領域の検診、HCT(骨髄移植)に関する特別な懸念、婦人科系の状態、妊孕性、出生前診断、妊娠および産科合併症に関して検討する。DC/TBDの女性は、婦人科医を臨床ケアチームに加えることで、婦人科的および生殖器的健康状態を評価することができ、有益である。

概要

 最近発表されたGiriらによる、39名のDC/TBDs患者の初経後の婦人科的問題、妊孕性、妊娠に関する報告によると、彼女たちは一般集団と比較して通常の年齢で初経と閉経を迎えるにもかかわらず、いくつかの重要な婦人科的問題に直面しています [1].
 まず、女性の3分の2が血液学的な症状を呈し、そのうちのかなりの割合が、ホルモンによる避妊をしているにもかかわらず月経が重いままであることが特徴です[1]。
 第二に、これらの女性の一部は、後に骨髄不全または悪性腫瘍の治療のために造血細胞移植(HCT)を受ける可能性があります。HCTは、婦人科と生殖器の健康について独特の懸念があり、多くの場合、早期の閉経または不妊につながります [2] 。さらに、患者がHCTを受けた場合、治療による二次がんのリスクと子宮頸がんのリスクが増加しますが、子宮頸がんのリスクは、定期健診と移植後のHPVワクチン接種により増加しないようです[3, 4, 5]。
 第三に、DC/TBDsの女性が妊娠するにつれて、その妊孕性と妊娠結果に関する情報が明らかになってきています。他の遺伝性骨髄不全症候群の女性と同様に、妊孕性に問題があり、低血球数および血小板数に関連する妊娠合併症の発生率が高い可能性があります [1、6-8]。
出産を希望する女性のほぼ全員が妊娠し出産したが、妊娠するために不妊治療補助を利用しなければならないこともあり、受胎能力低下の兆候である習慣性流産の確率も高かった[1]。最近の報告では、反復流産のリスク増加、妊娠中毒症、早産や初回帝王切開率の上昇につながる血液学的合併症の懸念から、DC/TBDsの女性は血液学、婦人科学、母体胎児医学の専門医による協調的なケアが有益である[1]。
 第四に、テロメア短縮を有する一般女性は、40歳未満の閉経や早発卵巣機能不全、不妊のリスクが高いことが知られていますが、DC/TBDsを有する女性の最近の研究では、中央値49歳での自然閉経が明らかになっています [1, 9]。女性は一般的に50代まで生存しており、生殖年齢を通じて必要なスクリーニング検査を受けることの重要性が強調されています [10]。DC/TBDsの女性は、あらゆる種類の悪性腫瘍のリスクが高いが、婦人科がんの全体的なリスクは高くないようである [3] 。

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参考文献

  1. Giri N, Alter BP, Savage SA, Stratton P. Gynaecological and reproductive health of women with telomere biology disorders. Br J Haematol . 2021;193(6):1238-1246.
  2. Murphy J, McKenna M, Abdelazim S, Battiwalla M, Stratton P. A Practical Guide to Gynecologic and Reproductive Health in Women Undergoing Hematopoietic Stem Cell Transplant. Biol Blood Marrow Transplant . 2019;25(11):e331-e343.
  3. Alter BP, Giri N, Savage SA, Rosenberg PS. Cancer in the National Cancer Institute inherited bone marrow failure syndrome cohort after fifteen years of follow-up. Haematologica . 2018;103(1):30-39.
  4. Shanis D, Anandi P, Grant C, et al. Risks factors and timing of genital human papillomavirus (HPV) infection in female stem cell transplant survivors: a
    longitudinal study. Bone Marrow Transplant . 2018;53(1):78-83.
  5. Stratton P, Battiwalla M, Tian X, et al. Immune Response Following Quadrivalent Human Papillomavirus Vaccination in Women After Hematopoietic Allogeneic Stem Cell Transplant: A Nonrandomized Clinical Trial. JAMA Oncol . 2020;6(5):696-705.
  6. Alter BP, Kumar M, Lockhart LL, Sprinz PG, Rowe TF. Pregnancy in bone marrow failure syndromes: Diamond-Blackfan anaemia and Shwachman-Diamond syndrome. Br J Haematol . 1999;107(1):49-54.
  7. Gansner JM, Achebe MM, Gray KJ, et al. Pregnancy outcomes in inherited bone marrow failure syndromes. Blood . 2017;130(14):1671-1674.
  8. Giri N, Stratton P, Savage SA, Alter BP. Pregnancies in patients with inherited bone marrow failure syndromes in the NCI cohort. Blood . 2017;130(14):1674-1676.
  9. Keefe DL. Telomeres, Reproductive Aging, and Genomic Instability During Early Development. Reprod Sci . 2016;23(12):1612-1615.
  10. Alter BP, Giri N, Savage SA, et al. Malignancies and survival patterns in the National Cancer Institute inherited bone marrow failure syndromes cohort study. Br J Haematol . 2010;150(2):179-188.
  11. ACOG Committee Opinion No. 651: Menstruation in Girls and Adolescents: Using the Menstrual Cycle as a Vital Sign. Obstet Gynecol . 2015;126(6):e143-e146.
  12. Fenichel P. Delayed puberty. Endocr Dev . 2012;22:138-159.
  13. Petrosky E, Bocchini JA Jr, Hariri S, et al. Use of 9-valent human papillomavirus (HPV) vaccine: updated HPV vaccination recommendations of the advisory committee on immunization practices. MMWR Morb Mortal Wkly Rep . 2015;64(11):300-304.
  14. U.S. Food and Drug Administration. FDA Approves Expanded Use of Gardasil 9 to Include Individuals 27 Through 45 Years Old. U.S. Food and Drug Administration , Oct. 2018, www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm622715.htm.
  15. Markowitz LE, Meites E, Unger ER. Two vs Three Doses of Human Papillomavirus Vaccine: New Policy for the Second Decade of the Vaccination Program. JAMA . 2016;316(22):2370-2372.
  16. Massad LS, Einstein MH, Huh WK, et al. 2012 updated consensus guidelines for the management of abnormal cervical cancer screening tests and cancer precursors. Obstet Gynecol . 2013;121(4):829-846.
  17. Moyer VA; U.S. Preventive Services Task Force. Screening for cervical cancer: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement [published correction appears in Ann Intern Med. 2013 Jun 4;158(11):852. Ebell, Mark [added]]. Ann Intern Med . 2012;156(12):880-W312.
  18. Savage SA, Dokal I, Armanios M, et al. Dyskeratosis congenita: the first NIH clinical research workshop. Pediatr Blood Cancer . 2009;53(3):520-523.
  19. Amsterdam A, Jakubowski A, Castro-Malaspina H, et al. Treatment of menorrhagia in women undergoing hematopoietic stem cell transplantation.
    Bone Marrow Transplant . 2004;34(4):363-366.
  20. Milroy CL, Jones KP. Gynecologic care in hematopoietic stem cell transplant patients: a review. Obstet Gynecol Surv . 2010;65(10):668-679.
  21. Parker WH, Feskanich D, Broder MS, et al. Long-term mortality associated with oophorectomy compared with ovarian conservation in the nurses’ health study. Obstet Gynecol . 2013;121(4):709-716.
  22. Shanis D, Anandi P, Grant C, et al. Risks factors and timing of genital human papillomavirus (HPV) infection in female stem cell transplant survivors: a
    longitudinal study. Bone Marrow Transplant . 2018;53(1):78-83.
  23. Shimamura A, Alter BP. Pathophysiology and management of inherited bone marrow failure syndromes [published correction appears in Blood Rev. 2010 Jul-Sep;24(4-5):201]. Blood Rev . 2010;24(3):101-122.
  24. Niewisch MR, Savage SA. An update on the biology and management of dyskeratosis congenita and related telomere biology disorders. Expert Rev
    Hematol . 2019;12(12):1037-1052.
  25. Sklavos MM, Stratton P, Giri N, Alter BP, Savage SA, Pinto LA. Reduced serum levels of anti-Müllerian hormone in females with inherited bone marrow failure syndromes. J Clin Endocrinol Metab . 2015;100(2):E197-E203.
  26. Noyes N, Labella PA, Grifo J, Knopman JM. Oocyte cryopreservation: a feasible fertility preservation option for reproductive age cancer survivors. J Assist Reprod Genet . 2010;27(8):495-499.
  27. Ethics Committee of American Society for Reproductive Medicine. Fertility preservation and reproduction in patients facing gonadotoxic therapies: a committee opinion. Fertil Steril . 2013;100(5):1224-1231.
  28. Bessler M, Wilson DB, Mason PJ. Dyskeratosis congenita. FEBS Lett . 2010;584(17):3831-3838.
  29. Practice Bulletin Number 179: Breast Cancer Risk Assessment and Screening in Average-Risk Women. Obstet Gynecol . 2017;130(1):e1-e16.

21.婦人科・産科領域への配慮 Read More »

20.泌尿器系合併症

はじめに

古典的な先天性角化不全症(DC)患者では、いくつかの泌尿器系の合併症が報告されているが、その発生率や他の関連するテロメア生物学的障害(TBDs)にどの程度影響するかについてのデータは少ない。英国を拠点とするDC登録サイトの報告では、DCの男性の5%が尿道狭窄および/または包茎を有していることが判明しました[1]。国立がん研究所(アメリカ)で最近行われた男性DC患者の分析では、10.5%が尿道狭窄の既往があった[2]。DC患者の腎臓の異常に関する症例報告がいくつかあるが、NCI(アメリカ国立がん研究所)に登録されたDC症例の中では、DCに関連する明確な腎臓病は認められなかった[2, 3, 4]。DC患者における泌尿器系合併症の管理は、患者の症状に基づいた詳細な臨床評価から始め、必要に応じて専門医に相談する必要があります。

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参考文献

  1. Dokal I. Dyskeratosis congenita in all its forms. Br J Haematol .2000;110(4):768-779.
  2. Niewisch MR, Giri N, McReynolds LJ, et al. Disease Progression and Clinical Outcomes in Telomere Biology Disorders. Blood . 2021;blood.2021013523.
  3. Balci S, Engiz O, Erekul A, Gozdasoglu S, Vulliamy T. An atypical form of dyskeratosis congenita with renal agenesis and no mutation in DKC1, TERC and TERT genes. J Eur Acad Dermatol Venereol . 2009;23(5):607-608.
  4. Kamel A, Sayari T, Jellouli M, Hammi Y, Louzir RG, Gargah T. Diffuse Mesangial Sclerosis in a Child With Dyskeratosis Congenita Leading to End-stage Renal Disease. Iran J Kidney Dis . 2016;10(6):416-418.
  5. Hampson LA, McAninch JW, Breyer BN. Male urethral strictures and their management. Nat Rev Urol . 2014;11(1):43-50.
  6. Kaplan GW, Brock JW, Fisch M, Koraitim MM, Snyder HM. SIU/ICUD Consultation on Urethral Strictures: Urethral strictures in children. Urology . 2014;83(3 Suppl):S71-73.
  7. Latini JM, McAninch JW, Brandes SB, Chung JY, Rosenstein D. SIU/ICUD Consultation On Urethral Strictures: Epidemiology, etiology, anatomy, and
    nomenclature of urethral stenoses, strictures, and pelvic fracture urethral disruption injuries. Urology . 2014;83(3 Suppl):S1-7.
  8. Angermeier KW, Rourke KF, Dubey D, Forsyth RJ, Gonzalez CM. SIU/ICUD Consultation on Urethral Strictures: Evaluation and follow-up. Urology . 2014;83(3 Suppl):S8-17.
  9. Kaplan GW. Urethral strictures in children. Curr Opin Urol . 2012;22(6):462-466.
  10. Wessells H, Angermeier KW, Elliott S, et al. Male Urethral Stricture: American Urological Association Guideline. J Urol . 2017;197(1):182-190.
  11. Drake T, Rustom J, Davies M. Phimosis in childhood. BMJ . 2013;346:f3678. 312 Telomere Biology Disorders Diagnosis and Management Guidelines, 2nd Edition, available at teamtelomere.org

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