病気の概要

19.肝移植

2022年10月2日 / Yoko

　肝移植は、小児および成人の急性肝不全や慢性肝疾患の合併症の患者に対して、生存期間を延長し、QOLを高めることを目的として行われています[1, 2]。

　この10年間で、先天性角化不全症（DC）やテロメア生物学的障害（TBD）に関連する重症肝疾患の少数の患者さんで、肝移植の症例が報告されるようになりました。これらの報告は少ないものの、DC/TBDおよび関連する肝合併症の患者の肝移植が有用である可能性が注目されています[3-9]。

肝移植の歴史

　最初の肝移植は、1960年代にコロラド大学のThomas Starzl博士によって小児に行われました[10, 11]。それ以来、外科的技術、術後管理、免疫抑制治療を含む肝移植の科学的な進歩は、移植患者とグラフト(移植された肝臓)の生存率を著しく向上させています。米国だけでも年間8000例以上の肝移植が行われ、移植後5年の生存率は小児・成人ともに70-90％です[1，2，10-12］。

肝移植の適応

　患者が肝移植を検討することになる理由はいくつかある [1, 2, 10, 11]。第一に、非転移性肝腫瘍または肝臓を中心とする代謝性疾患であって、内科的または外科的治療が適当でないまたは難治性の場合、肝移植が適応となる場合がある。また、血清アルブミン、ビリルビン、INR/PTの異常、高アンモニア血症などの著しい肝機能障害を伴う急性増悪や慢性肝不全で、肝性脳症に至った場合にも、肝移植が検討されることがある。第二に、難治性腹水、静脈瘤出血などの慢性肝疾患の合併症や、肝肺症候群や門脈肺高血圧症などの門脈圧亢進症の肝臓合併症のために、肝移植が適応となることもあります。さらに、小児患者は、慢性肝疾患が体重増加不良や成長障害を引き起こす場合にも、肝移植が考慮されることがある。肝移植医師への紹介を行うタイミングは、臨床状況によって大きく異なり、緊急、または先を見越してのこともある。

DC/TBDと肝移植

これまで、少数ながら小児および成人DC/TBD患者において、肝移植が報告されている（表）[3-9]。肝肺症候群を疑うような進行性の呼吸困難と低酸素症はすべての患者に認められ、肝移植の主な適応の一つである。また、腹水や静脈瘤を伴う非代償性肝硬変も5例中3例で認められた。これらの報告では、長期追跡調査の期間は、数ヶ月から1例では10年までと様々であった。これらの症例が発表された時点では、すべての患者のDC/TBD関連肝疾患の合併症が改善され、生存していることが報告されている。

肝移植の検討

一般に、経験豊富な移植施設での正式な肝移植評価は、その時点で肝移植が有用かどうかを判断し、移植の禁忌となりうるものを除外し、移植のプロセス、利益、リスクについて患者と介護者が知識を深めることを目的としています [1, 2]。これらの目標を達成するために、肝移植評価では以下のことが行われます。

肝疾患およびその合併症の診断、程度や深刻さの確認。
肝移植の緊急性の判断。
全身の併存疾患の特定と評価、および肝移植前の患者さんの状態を最善にするための管理計画の提案と調整。

肝移植評価は、大規模な学際的チームによって構成され、それぞれの専門知識を駆使して、患者さんの個々の必要性に応じた肝移植評価・調査を行います。このチームには通常、移植外科医、移植肝臓専門医、移植コーディネーター、感染症専門医、ソーシャルワーカー、栄養士、移植薬剤師、移植麻酔医、心理学者/精神科医、移植財務コーディネーターなど多くの専門家が参加します。患者さんの臨床状況によっては、肝移植評価において、心臓専門医、肺専門医、腎臓専門医、血液専門医、遺伝/代謝専門医、歯科医師など、さらなる専門家との相談が必要になる場合もあります。

　原疾患の現在の進行度と重症度、および患者さんの多臓器状況を確認するため、肝移植の評価では、臨床検査や診断検査、内科、外科、病理学の病歴を再確認します。追加検査や新たな専門医の診察によって追加の評価が必要な場合は、移植評価の一部として指示されます。この幅広い評価により、肝移植チームは患者さんの肝臓、心肺、腎臓、免疫、栄養状態について明確な判断を下すことができるようになります。

　生涯にわたるケアが肝移植の成功の前提であるため、心理社会的評価は、移植評価のもう一つの根幹となる側面である。この意味で、医学的なアドヒアランス（患者が医療従事者の指示通り治療を受けること）に対する心理的、物理的な障害は、治療成績への悪影響を避けるために、移植前に特定し、対処する必要がある。成人患者の場合、薬物およびアルコール中毒による破壊的な行動が続くと、移植の禁忌となることがあります。このような理由から、心理学者、ソーシャルワーカー、精神科医は肝移植チームの一員として、患者さんとそのご家族のために社会的・心理的支援体制を整える必要があるのです。

　肝移植の評価プロセスでは、移植の禁忌、肝外悪性腫瘍や全身性感染症などその時点で移植のリスクが高い状態、肝移植後に合併症の可能性がある状態、あるいは患者の全身状態が肝移植から恩恵を受けにくいと思われる状態を特定することも極めて重要である。

　肝移植評価の終了時に、各移植センターの多職種チームは、肝移植の適応、重症度、緊急度について一致した判断を下します。各移植センターは、その時点で患者が肝移植の有益性があるかどうかをチームで判断し、有益性がある場合は、患者/家族が同意すれば、患者を移植のためのリストに登録します。この移植適格性の判断は施設に依存し、移植施設によって異なる場合があります。患者さんとそのご家族は、異なる移植施設で移植評価プロセス全体を繰り返した場合でも、適格性の判断が異なる場合があります。

DC/TBDで肺の症状がある患者さんでは、肺線維症、肺動静脈瘻、肝肺症候群（HPS）などの肺の合併症の程度を評価するために、循環器内科や肺専門医による心肺の評価と特別な画像診断（CT、バブルコントラスト心エコー、アルブミン肺血流スキャンなど）は特に重要です。HPSは肝移植により回復可能であるが、肺線維症は回復不可能であり、肝移植の適格性に影響を与えるだけでなく、肝移植後の経過を複雑にするため、これらの疾患の区別が重要です。肝硬変の小児におけるHPSの治療には、肝移植が適切である。肝硬変以外の肝疾患の患者には、DC/TBDの患者のように、外科的またはIVR（画像化治療：インターベンショナルラジオロジー）による門脈シャントの閉塞など、移植以外の代替療法を検討することが必要である。これらの治療法が適用されない患者には、肝移植が適応となることがある。

肝移植の種類

移植用肝臓は、脳死ドナー（肝臓全体または肝臓の一部）から提供される場合と、肝臓の一部を提供する生体ドナーから提供される場合があります（図） [1, 2, 10-12] 。臓器の不足が肝移植の主な制限要因でありますが、技術革新のおかげで、脳死ドナーや生体ドナーから肝臓の一部だけを安全に移植することができるようになりました。これにより、利用可能な臓器の供給量がさらに拡大し、小児における待機死亡率が大幅に減少しました。

全肝移植：全肝移植は、サイズが一致した脳死ドナーから移植する。ドナーと患者の肝臓サイズの不一致があると、移植できない。
縮小グラフト：肝臓を患者に合うサイズに縮小して移植する。
部分肝移植：肝臓は自然に2つの部分に分割ができる。患者の肝臓の大きさに応じて、成人の脳死または生体ドナーから肝臓の一部を入手することができます。幼児・小児では、脳死または生体ドナーから左葉の一部を移植することが検討されます。
生体肝移植（LDLT）：解剖学的な検討とドナーと患者の肝臓の大きさに応じて、肝臓の左/左外側部分または右葉のいずれかを移植に使用することができます。ドナーも患者も数週間から数ヶ月で肝臓が成長し、再生します。

これらの肝移植の手法を比較した研究では、この最後の手法（生体肝移植）が手術後合併症の割合が高いことが判明している[1]。しかし、患者の長期生存率は、脳死全肝移植と同等であると考えられる [1, 10]。患者に肝移植が必要と考えられる場合、生体ドナーの提供を受けられるかどうかの適切性は、患者の現在の肝臓の解剖学的構造、患者が必要とする臓器サイズ/関連組織、および、患者とドナーに対する生体肝移植の外科的リスクによって決まる。生体肝移植を適用するには、次の3つのことを強く考慮する必要があります。

患者の長期生存の可能性が高いこと。
ドナーが死亡する危険性が低いこと。
ドナーは、提供を行うことによる潜在的なリスクについて十分な説明を受け、それでもなお、自由な意思で手術を受けることに同意する必要がある。

したがって、生体肝移植は通常、脳死移植が選択肢にない場合、または脳死者の臓器が入手できない場合に検討される。患者にとって生体肝移植が適切かどうかの判断は、移植施設に依存し、施設間で異なることがある。また、生体肝移植はすべての移植施設で行われているわけではないので、初回評価時にその可否を検討する必要がある。

脳死肝移植・生体肝移植の選択

脳死ドナーからの臓器が利用できるようになると、移植チームはドナーの臨床的および生化学的特性を慎重に検討し、レシピエント候補に関する移植の適合性を評価します [1, 2, 10, 11, 14] 。ドナーの血液型、年齢、感染状態、集中治療室での入院期間、血行動態の安定性、肝脂肪浸潤の推定値などは、移植の結果に大きく影響することが判明しており、重要な要因の一部です。さらに、適切な実質容積が移植の成功の基本であることから、ドナー肝臓の大きさにも特別な注意が払われます。

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参考文献

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10.骨髄不全症

2022年9月28日 / Yoko

骨髄不全症の概要

骨髄不全（BMF）は、テロメア生物学的障害（TBD）、特に古典的先天性角化不全症（DC）によく見られる合併症です。DC患者の80%は30歳までに骨髄不全症を発症します [1, 2]。TBDと診断された人の多くは、全血球数（CBC）にある程度の異常があり、その程度は、巨赤芽球症（大きな赤血球のために年齢に対して高い平均赤血球容積[MCV]を示す)などの比較的軽度な所見から、一つまたは複数の血球系統の減少を示す軽度の無症候性貧血、さらに重症再生不良性貧血まで多岐にわたります。

一部の患者では、骨髄造血細胞に進行性の異常（異形成）が生じ、その後、骨髄異形成症候群（MDS）や急性骨髄性白血病（AML）に進展することがあります[3-5]。
骨髄不全症の発症時期は個人差が大きいです。重症のDCの乳児や幼児は、DCの他の徴候が現れる前でも、早い時期に進行性骨髄不全を呈することがありますが、TBD（特にTERCまたはTERTの変異)の成人患者は、かなり遅い時期に血球異常を発症するか、全く発症しないこともあります。最初に現れる血球減少症は、通常、血小板数の減少であり貧血または好中球減少症がそれに続きます[6、7］

骨髄不全症の定義

骨髄が十分な量の正常な血球を産生できないために、血球数が年齢相応の正常値を持続的に下回る場合に骨髄不全症と診断されます。感染症、薬剤、末梢血球破壊、栄養不足など、血球数減少の他の原因をまず除外する必要があります。
DCおよびTBDにおける骨髄不全の分類は、ファンコニー貧血の分類と同様であり、現在は、ファンコニー貧血の骨髄不全の管理のために作成されたコンセンサスガイドラインに基づいています[8]。赤血球または血小板のいずれかを輸血に依存している患者は、一般的に重症とみなされます。

Camittaらによって提案された(免疫性)再生不良性貧血の診断基準は、重症骨髄不全を示す場合にも適用でき、次のように定義されます。：絶対好中球数<500/mm3、血小板数<2万/mm3、絶対網赤血球数<6万/mm3。　一般的に、TBDの骨髄不全の程度は再生不良性貧血のガイドラインを参考にしています。これにより、軽度、中等度、最重症と分けられています。

TBDが疑われる、または診断された患者では基本の血液学的状態（骨髄不全、骨髄異形成、または核型異常/染色体異常が存在するかどうか）を判断するために全血球数検査および骨髄検査を実施する必要があります。
骨髄検査は、生検と穿刺の両方が必要です。骨髄生検は骨髄の構造と細胞を評価するものであり、骨髄穿刺は骨髄内の細胞が形態的に正常か異常かを判断するものです。骨髄穿刺吸引液のサンプルは、G分染法による細胞遺伝学的評価(染色体検査)と、MDSに関連する一般的なクローン性細胞遺伝学的異常を調べるためのFISH検査においても使用することを推奨します。骨髄系癌遺伝子変異を調べる次世代シーケンサーを使用することも可能ですが、白血病やMDSを発症していない場合の意義はまだ不明です。TBD患者（および他の遺伝性骨髄不全症患者）には、ある程度の細胞形態異常が一般的であるため、赤血球系、骨髄系、巨核球系における軽度の形態異常をMDSと誤認してはなりません。TBD における MDS 診断には、骨髄不全症候群に精通した血液病理医による骨髄標本の評価や、更に継続した慎重な骨髄評価が必要となります。

骨髄不全のモニタリング

定期的な血球数および骨髄のモニタリングは、適時適切な治療介入を開始できるよう、疾患の進行を評価するために重要です。
特に細胞減少や骨髄不全がない場合の非DC型TBD患者は、定期的な骨髄検査は必要ないかもしれません。ガイドラインは、臨床所見や症状の不均一性、病気の進行、治療、関連する合併症に関する新しいデータが得られた場合に変更される可能性があります。TBD 患者に必要な骨髄検査の頻度に関する絶対マニュアルはなく、臨床背景や医師の判断、患者の選択によって決められています。しかし、ガイドラインは血液専門医によって修正され、臨床的に必要とされる個々の患者のニーズに合わせて調整されるかもしれません。血液学的悪性腫瘍の家族歴、化学療法や放射線への曝露、または高リスクの生殖細胞変異を持つ患者は、より詳細なフォローアップが必要かもしれません。

以下の症状の患者

①正常血球数及び遺伝学的異常無しの場合

・6-12ヶ月に1度の全血球数検査

・骨髄吸引/生検と細胞遺伝学的検査は、初回検査で1回実施する必要がありますが、その際に骨髄に異常がなく、全血球数が正常であれば、細胞減少が生じた場合のみ骨髄を再採取するのが妥当です。

②安定しているが軽度の血球減少があり、遺伝学的異常がない場合

・3-4ヶ月に1度の全血球数検査

・骨髄吸引/生検と細胞遺伝学的検査は、初回検査時に実施する必要があります。臨床的背景、医師の判断、患者の選択により、骨髄は定期的な間隔（1～3年）で実施することも、血球数の低下がない場合に限りこれより延期することも可能です。

③血球値に変動がある場合:より頻繁に全血球数及び骨髄評価が必要

・感染症に罹患すると、骨髄予備能が低下するため、血球数が減少することがあります。ほとんどの場合、血球数は回復後数週間で、患者さんのベースラインのレベルまで戻ります。

・明らかな原因なく血球数が徐々に減少している患者には、より頻度の高い全血球数検査及び骨髄の形態学的検査(骨髄生検等)や遺伝学的検査を行うことが必要です。骨髄不全の進行、または MDS や AML の発症に対しては、適切な介入計画を立てる必要があります。

④クローン性細胞遺伝学的異常がある場合:細胞遺伝学的クローンの存在自体（MDSの形態学的証拠なし）は、必ずしもMDSの診断を示すものではありません。TBDの経験では、MDSや白血病に進行することなく数年間（10～15年以上）持続しているクローン性細胞遺伝学的変化を持つ患者もいます。しかし、MDSに関連する染色体異常は定期的なモニタリングをし、モノソミー7のような高リスクの変化は造血細胞移植（HCT）を紹介する必要があります。

クローン性細胞遺伝学的異常に対する一般的な推奨事項:

・血球数の安定性に基づき、1-2ヶ月または2-3ヶ月ごとに全血球数検査を行う。

・骨髄検査（細胞遺伝学検査および FISH 検査）を 4～6 ヶ月ごとに最低 2～3 回行う。
血球数が安定し、骨髄クローンが進行せず、骨髄形態がMDSと診断されない場合は、年1回の骨髄検査に戻しても問題ない場合があります。

細胞遺伝学的異常を伴うMDSに対するアドバイス

・MDS に関連した細胞遺伝学的異常が検出された場合、患者は MDS や白血病に急速に進行する可能性があるため、造血細胞移植の適切な計画を立てる必要があります。7 番染色体異常（特にモノソミー 7）は、骨髄不全症において白血病進行の高リスクおよび全生存率の低下と関連しており、この状況では造血細胞移植のための緊急評価を行う必要があります。

・5 番染色体欠損、8 番染色体トリソミー、11q23 転座、20q、3q 異常などの他のクローン性細胞遺伝学的異常は、MDS 患者に発生し、AML への転化に関連することが知られています。このようなクローンが存在する場合、全血球数検査と骨髄のモニタリングをより頻繁に行う必要があります。

骨髄不全に対する治療選択

輸血依存や中重度の血球数値など、重度の骨髄不全が持続する患者には、治療が推奨されます。免疫抑制療法は、有効性が実証されていないため、TBD関連骨髄不全症には推奨されません。後天性再生不良性貧血とは対照的に、TBD患者は骨髄不全の免疫病態というよりむしろ遺伝的病態を有しており、免疫抑制療法に反応しないようです [9]。TBD関連骨髄不全症の治療法には、造血細胞移植またはアンドロゲン投与があります。

造血幹細胞移植(HCT)

HCTは、TBD患者の骨髄不全症または他の血液学的合併症（MDS、白血病）に対する唯一の治癒的治療法であり、重度の疾患を持つ移植適応患者において選択される治療法と考えられています。理想的なドナーは、身体検査、諸々の生化学検査、遺伝子突然変異検査、テロメア長測定によってTBDでないことが証明された、適合した血縁ドナーのみです。完全に一致した血縁ドナーがいない場合は、非血縁ドナーや半合致ドナー(ハプロドナー)や臍帯血バンクドナーからのHCTが検討されることがあります。しかし、HCT 後の TBD 患者では、特に肺の毒性に関連して、長期予後不良が観察されています。HCT は骨髄不全症や MDS/AML は治癒させますが、TBD に見られる他の臓器機能障害には対処できません。HCT については、第 13 章の造血幹細胞移植で詳しく説明します。

アンドロゲン(男性ホルモン)

アンドロゲンは同化ステロイドで、後天性BMFの治療やファンコニー貧血など、50年以上にわたって様々な症状に使用されてきました。TBDにおけるアンドロゲン使用に関連した文献は、様々な結果を示していますが、概ねアンドロゲン治療は、血球数、特にヘモグロビンを改善する合理的な選択であることを示唆しています。重度の血液疾患を持つ患者(最重症再生不良性貧血)は、通常HCTを受けますが、医学的に適格でない場合（多臓器疾患を併発している場合）や適切なドナーがいない場合はHCTを受けられないことがあります。加えて、アンドロゲンは、中等度または重度の単系統細胞減少症の患者にとって血球数増加をもたらす良い選択肢となるかもしれません。TBD患者の多くは、ヘモグロビン、血小板、好中球数の持続的な改善を伴い、アンドロゲンに造血反応を示します。しかし、アンドロゲンには副作用があり、TBDの患者は特にアンドロゲンの影響に敏感なようです。

アンドロゲンで報告される最も一般的な副作用は、次のとおりです。

・顔や陰部の多毛、頭皮の脱毛、陰茎/クリトリスの拡大、声の変化およびにきびを伴う男性化（または女性や子供で男性化）。
・行動変化（例：攻撃性、気分の落ち込み）
・肝毒性（トランスアミナーゼおよび/またはビリルビンの増加）
・血液中の脂質組成が変化し、HDLが異常に低く、LDLが異常に高くなる。
・小児の成長期における成長板の早期閉鎖と成人後低身長の原因となることがある。　　　　　　　　　　　　　　　　・肝臓腺腫、脾臓および/または肝臓紫斑病(血餅）、まれに肝細胞癌。

アンドロゲン治療開始前に、全血球数の基本値、肝パネル、肝臓と脾臓の超音波検査、脂質データ値、甲状腺機能、骨年齢のためのX線（成長期の子供の場合）を取得する必要があります。治療開始後は、一定の用量で2～3ヶ月間、血液学的な改善を観察しながら試用することです。血球数が安定した後、患者の副作用に応じて、血球数の安定を維持するために必要な最低有効量まで、次の数ヶ月間（2～4ヶ月または6ヶ月間）アンドロゲン投与量を徐々に減少させることができます。綿密な医学的管理と投与量の調節は、最小限の副作用で最小限の有効量を達成するのに役立ちます。
ダナゾールは、TBD関連骨髄不全症の治療に使用される合成アンドロゲン誘導体です。ダナゾールを800mg（50kg未満の小児では16mg/kg）使用したある臨床試験では、3ヶ月および6ヶ月の治療後にそれぞれ79％および83％の血液学的反応が見られました。患者の大半は TERT/TERC 変異型を有しており、その他の TBD 関連変異型は 4 例（DKC1 3 例、RTEL1 ヘテロ接合型 1 例）、変異型が特定されないものは 6 例のみでした。頻度の高い副作用は、肝酵素の上昇（41％）、筋痙攣（33％）、浮腫（26％）、脂質異常（26％）でした。登録患者1名に肝血管腫が発生し、治療の中止を余儀なくされました[10]。他の症例対照研究や症例検討例でも、ファンコニー貧血やTBD/DCの患者におけるダナゾールの血液学的有効性が、重篤な副作用なしに証明されています[11-13]。
オキシメトロンやナンドロロンなどの他のアンドロゲンも、TBD関連の骨髄不全症に使用されています。オキシメトロンは、しばしば女性の男性化が起こり、その使用を制限することがあります。TBDの患者は、アンドロゲンの効果に対してより敏感である可能性があるため、TBDでは一般的にファンコニー貧血の患者よりも低い用量が推奨されています。長期コホート研究(n=16)に登録され、アンドロゲン(オキシメトロン[n=14]、ナンドロロン[n=1]、フルオキシメステロン[n=1])の投与を受けた患者の解析によると、全体の血液学的奏効率は69%で、患者の大多数がDKC1、TINF2、RTEL1の変異体でした (2 常染色体劣性、2常染色体優性) [14]

ダナゾールは、TBD 患者のテロメア短縮を抑える可能性があります。見込み臨床試験において、ダナゾールの投与6ヶ月目の16/21人（76％）、24ヶ月目の11/12人（92％）の患者は、個々の基本値よりテロメア長が伸長しました[10]。注目すべきは、この最初の解析は、リンパ球と顆粒球を合わせたテロメア長を測定するためにqPCRを用いて行われましたが、現在はリンパ球サブセットを用いたフローFISHが標準方法と考えられていることです。その後、フローFISHで測定されたリンパ球を用いて、TBD患者のアンドロゲン治療に着目した2つの症例対照研究が報告されています。一つ目の、アンドロゲン治療を受けた10人の患者とアンドロゲン治療を受けなかった16人の患者のテロメア長を経時的に比較した研究では、2つのグループ間でテロメアの減少に差がないことが示されました[15]。二つ目の、TBD患者7人を対象とした研究では、フローFISHにより、全患者でリンパ球のテロメア長が改善されたことが示されました。二つ目のテロメア伸長を示した研究では、TERT/TERC変異体を持つアンドロゲン治療患者が多い傾向にあったため、不一致の結果は、それぞれの研究における遺伝子変異の種類の違いに関連している可能性があります [13]。

アンドロゲン療法に関する注意点

1.アンドロゲン治療は骨髄不全を治すものではありませんが、治療期間中、持続的に血球数を増加させることができます。患者さんによっては、これが数年（例えば、10～15年、あるいはそれ以上）に及ぶこともあります。
2.血球数は、一般的にアンドロゲン治療で正常値に達することはありませんが、以前は輸血に依存していた患者が、赤血球や血小板の輸血サポートを必要としない程度に改善することがあります。
3.アンドロゲンは、骨髄予備能が著しく低下している患者よりも、ある程度骨髄予備能がある患者において、より効果的であると思われます。アンドロゲン治療を受けている患者は、骨髄の造血細胞量が枯渇すると、時間とともに難治性になる可能性があります。
4.アンドロゲンは、MDSやAMLへの進行を防いだり遅らせたりしませんし、進行を促進する証拠もありません。
最長6ヶ月の試験を行っても治療効果が見られない患者さんでは、アンドロゲンを中止する必要があります。時々、最初のアンドロゲンに反応しなかった患者が、その後別のアンドロゲンに反応することがあります。

アンドロゲンの副作用のモニタリング

アンドロゲン治療を受けている患者は、治療を受けている間、基本数値の臨床検査評価と定期的なフォローアップを受ける必要があります。十分な投与を行ってもアンドロゲン治療に対する反応が見られない患者さんや、アンドロゲン治療が不応となった患者さんは、造血細胞移植を検討することができます。現在のところ、アンドロゲン治療が将来の幹細胞移植関連合併症のリスクを増加させるという証拠はありません。

その他の治療方法

・プレドニゾン：プレドニゾン（5mg/日または隔日）とアンドロゲンの併用は、過去に骨端（成長板）の早期閉鎖を遅らせるために使用されていました。この使用は、有益な効果を支持するデータがなく、プレドニゾンが血管壊死と早期の骨量減少（骨減少症/骨粗鬆症）を引き起こす可能性があるため、もはや推奨されていません。
・サイトカイン：G-CSFやGM-CSFなどの造血成長因子は、好中球数を一時的に改善させることができ、再発性または重症感染症の存在する持続性好中球減少症（好中球数＜500/mm3）の患者には有用であると考えてられます。しかし、成長因子の使用は、既存のクローンの増殖や悪性転換を刺激する可能性があるという理論的な懸念があります。G-CSFがアンドロゲンと併用された場合、脾臓紫斑病および脾臓破裂が観察されています[16]。したがって、G-CSFまたはGM-CSFは、TBD患者においてアンドロゲンとの併用は推奨されません。
・エルトロンボパグ：TBDにおけるエルトロンボパグの使用に関するデータは、ほとんどありません。重症再生不良性貧血患者にエルトロンボパグを使用したフランスの研究では、2人が後にTBDであることがわかり、どちらもエルトロンボパグが効きませんでした[17]。軽・中等度再生不良性貧血患者にエルトロンボパグを使用したNIHの臨床試験では、1人のTBD患者が含まれており、エルトロンボパグ反応患者と判断されました18]。現在までのエビデンスの欠如を考慮すると、エルトロンボパグはTBD患者に対する治験薬として位置づけられ、臨床試験の設定で投与されるべきです。
・治験実施計画：造血細胞移植の候補者でなく、更にアンドロゲン治療に反応しない患者には、治験プロトコルが検討されるかもしれません。

骨髄不全症の管理基準

TBDの臨床管理は、程度の差こそあれ、複数のシステムが同時に影響を受け、表現型が患者によって大きく異なるため、複雑です。

ある患者に有効な治療法が、他の患者にとって理想的であるとは限りません。したがって、利用可能な治療法のリスクとベネフィットは、TBD患者のケアに精通した血液専門医と相談する必要があります。
骨髄不全の治療に対する一般的なアプローチを以下に概説します。

TBD診断時

・患者は、血液専門医による評価とフォローアップを受け、医学的な監視と管理を受ける必要があります。他のシステムの関与の程度を評価するために、すべてのシステムの詳細な評価（TBD ガイドラインに従って）を行う必要があります。TBD の専門家である血液専門医に相談する必要がある。

・細胞減少の程度にかかわらず、細胞減少が進行して治療が必要となった場合に備えて、骨髄不全の治療法について検討する必要があります。TBD患者の移植に精通したHCTチームとの早期の話し合いが考慮されます。TBDの家族のHLA型および遺伝子変異検査は、HCTドナーの可能性を評価し、罹患した家族をドナーとして除外するために考慮されるべきです。

・家族には適切な医療カウンセリングを行うよう紹介すべきです。着床前遺伝子診断（PGD）及び患者のための非罹患胚（HLA適合者）の選択も考慮されます。

血球数が正常、または軽度〜中等度骨髄不全の場合

・さらなる治療が必要になるまで、前述のように全血球数検査と骨髄検査を行います（BMF のモニターを参照）。

・治療法の選択肢について話し合いを続けます。骨髄数が減少している患者については、まだ行われていなければ、造血幹細胞移植チームへの紹介を検討します。しかし、重度の骨髄不全または MDS/AML が発症するまで HCT を行う必要はありません。

・ドナーは、最も好ましくは HLA 一致の同胞（テロメア変異陰性が証明されている）であるが、必要に応じて一致した非血縁ドナーまたは代替ドナーを考慮する必要があります。

・臨床的に重大な細胞減少を伴う患者には、アンドロゲン療法を考慮する。

高度骨髄不全の場合

・適格な患者には、HCTを検討します。

・適切なドナーがいない、医学的に不適格、高リスクを伴う患者、またはHCTを受ける意思がないためにHCTの候補でない患者に対して、アンドロゲン治療を開始します。

アンドロゲンに反応しない重度の骨髄不全、および移植のリスクが高い場合

・サイトカイン、支持療法、または試験的プロトコルを検討する。

MDS or AML

TBD患者におけるMDSの診断は、これらの疾患に精通した血液病理医が確認する必要があります。TBDに合併したMDSまたはAMLに対して、HCT以外の標準的な有効な治療法は確立されていません。

・導入化学療法の有無にかかわらず、患者を HCT に紹介する必要があります。

・HCT に不適格な患者には、第 I/II 相試験を検討することがあります。

このトピックに関する詳細な情報は、第13章造血幹細胞移植を参照してください。

支持療法

TBD患者の中には、最終的な治療を開始する前、治療が有効になる前、または他の治療が失敗した場合に、赤血球および/または血小板の輸血が必要な場合があります。輸血依存症になった患者には、造血幹細胞移植を考慮した移植センターへの適時紹介が必要です。

貧血：赤血球輸血は、避けられない場合もあり、すぐに悪影響が出ることはほとんどありません。しかし、慢性的な赤血球輸血は、移植の結果に悪影響を及ぼす可能性がある。
多くの赤血球輸血を受けている患者は、少なくとも血清フェリチンによって鉄過剰症を監視する必要があります。臓器障害が疑われる場合は、心臓および肝臓の T2* MRI または他の適切な検査を実施する必要があります。鉄過剰症が認められる場合は、デフェロキサミン（デスフェラル）またはデフェラシロクス（エクスジェイド）等の鉄キレート剤による適切な治療を開始することです。

血小板減少症：重度の血小板減少症の患者、侵襲的な処置を受けている患者、粘膜出血のある患者には血小板輸血が適応となることがあります。粘膜出血のある患者には、アミカール又はトラネキサム酸を血小板輸血の補助として使用することができます。
血小板数50×109/L未満の患者では、非ステロイド性抗炎症薬、アスピリン及び血小板機能を阻害する他の薬剤は避けるべきです。
血小板数50×109/L未満の患者では、外傷のリスクの高い活動（例：コンタクトスポーツ）は避けるべきです。

好中球減少症：G-CSFは、重度の好中球減少症および感染症を併発している患者で検討されることがあります。G-CSFは、脾臓紫斑症とその脾臓破裂のリスクが高いため、アンドロゲンを使用している患者には使用すべきではありません。

進行中の臨床研究

TBDの患者さんにおけるアンドロゲンの使用について、さらなる研究が進められています。研究目的は、ダナゾールの低用量使用、肝臓や肺の線維化などテロメア疾患の他の臓器機能不全に対するダナゾールの使用評価、ダナゾールと他のアンドロゲンのテロメア長に対する経時的効果の評価などです。
また、強度を下げた移植前処理を用いて、HCT後の毒性を軽減する方法を検討する研究も現在進行中で、より良好な長期転帰をもたらす可能性があります。さらに、TBD患者に対する遺伝子治療も現在研究中です。

参考文献

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18.肝合併症

2022年8月28日 / Yoko

　先天性角化不全症（DC）および関連するテロメア障害（TBDs）の肝障害は、軽度の肝機能検査異常から進行した肝硬変、門脈圧亢進症、肝細胞癌まで様々なものがあります。肝障害の発症時期は様々で、変異遺伝子、病原性変異体の種類、テロメアの長さ、遺伝的表現促進、環境因子との相互作用によって変わります。

肝合併症の概要

　肝障害を持つ患者の多くは高齢で、TERTまたはTERC遺伝子に変異があります[1-3]。実際、DCの特徴である皮膚、口腔内白斑、爪の異常がないTERTまたはTERC変異のある患者では、肝疾患がTBDの唯一の症状である場合もあります [4]。また、再生不良性貧血に伴って肝疾患が発生したり、再生不良性貧血患者の親族に肝疾患が発生し、その方が、TBDのサイレントキャリア（遺伝子変異はあるが、症状が出ない）であるケースもあります。

　しかし、DC/TBDの患者は、若年期に肝疾患を発症するリスクが高いです。10才までに骨髄不全で骨髄移植を受けたDC患者は、特に静脈閉塞性疾患のGVHD（移植片対宿主病）を起こしやすく、移植後に肝硬変がないか注意深く見守る必要があります [5] 。最新の低強度の移植前処置は、肝毒性のリスクを減らすことができるかもしれません [6]。

　さらに、特発性肺線維症患者のごく一部に原因不明の肝硬変が見られることから、テロメアの短縮が肺と肝臓の両方の線維化プロセスに関与していると考えられます [7]。同じテロメラーゼの変異を持つ家族内でも、個人によって症状が違うことに注意が必要です。ある人は肝疾患を発症し、別の人は再生不良性貧血や特発性肺線維症と診断されます [8]。

　肝障害のパターンは様々です。テロメア異常と関連する一般的な肝臓の病態を次に説明します。

肝硬変

　肝硬変は進行性肝繊維症の後期段階で、組織学的に肝構造の歪みと再生結節の形成が特徴です[9]。肝硬変の診断には以前から肝生検（組織検査）が用いられてきましたが、現在では、早期代償性肝硬変患者において、フィブロスキャン（transient elastography）やMRエラストグラフィー（magnetic resonance elastography）などの非侵襲的な線維化評価ツールに置き変わってきています。

　初期には無症状であることが多く、血液検査（肝臓関連の数値）や画像診断の異常から肝硬変が疑われることもあります。

　晩期には、慢性疲労、黄疸（目や皮膚が黄色くなる）、吐血（血を吐く）、腹水（腹水による腹部膨満）、末梢浮腫（足のむくみ）、さらに進行すると、睡眠覚醒周期逆転、意識障害、錯乱、昏睡などの肝性脳症の症状を訴えることもあります。身体検査では、黄疸、クモ状血管腫（胸部などの蜘蛛の巣状の毛細血管の拡張）、手掌紅斑（掌の赤み）、女性化乳房（乳房肥大）などの肝不全の兆候、脾腫（脾臓の肥大）、腹水、羽ばたき振戦などの門脈圧亢進の徴候がみられることがあります。血液検査では、肝細胞酵素（AST、ALT）やアルカリフォスファターゼ（AFP)の上昇がしばしば認められます。

　末期には、肝合成能が低下し、血清アルブミン（血液中の最大の循環タンパク質）の低下やプロトロンビン時間の延長（血液凝固タンパク質の肝での産生が低下していることの反映）を生じることがあります。

　最終的に、脾腫や胃食道静脈瘤などの門脈体循環シャントを含む門脈圧亢進症の徴候と同時に、肝臓の画像診断では、肝表面に結節性変化を確認することができます。

　肝硬変の病態は完全には解明されていませんが、テロメアの短縮が重要な役割を担っていると考えられます。慢性的な肝障害は、肝細胞の増殖、細胞交替、進行性のテロメア短縮に影響し、細胞増殖の停止やアポトーシス（プログラムされた細胞死）を促進させます [10]。テロメアの短縮は肝硬変の形成と関連しています[11]。

　したがって、肝硬変はTBDの直接的な影響だけで発症するのではなく、TERT遺伝子変異がC型肝炎やアルコール関連肝疾患の患者における肝硬変発症の危険因子でもあるのです[10]。TERT遺伝子変異は、これらの疾患の患者さんにおいて、健常者よりも多く見受けられます。しかし、TERT変異が存在すると、疾患がより重篤になるかどうかは明らかではありません。

非肝硬変性門脈圧亢進症

肝硬変は門脈圧亢進症の最も一般的な原因であるが、臨床的に著しい門脈圧亢進症を有する人の約10-15％は、肝線維化が進行していないことが分かっている。結節性再生性過形成（NRH）のような肝組織の様々な形態的変化が門脈圧の上昇を引き起こす可能性がある [12] 。

NRHとTBD関連遺伝子変異の関連は、骨髄不全や肺線維症の有無にかかわらず、いくつかの家族で報告されている [13, 14]。

肝硬変と同様に、NRHの患者は疾患の初期には無症状であることが多いが、多くの割合で腹水や胃食道静脈瘤などの門脈圧亢進症の合併症を発症するようになる。しかし、肝硬変とは対照的に、NRHでは線維化がないため、一般的に合成肝機能は保たれています。

病理診断

肝生検を行うと、組織学的に、線維性架橋形成（門脈をつなぐ線維化）や類洞周囲線維化を伴う肝構造の歪みが認められることがある。炎症性浸潤もよく見られる特徴で、大滴性脂肪変性やマロリー小体を認めることもあります。さらに、門脈や中心静脈周囲の類洞内皮細胞がCD34陽性に染色されることがあり、類洞への動脈血流の異常が示唆される。また、通常、肝細胞に軽度の鉄蓄積を認めます。一方、結節性再生性過形成（NRH）は、組織学的に、顕著な線維化を伴わない小さな再生性肝結節を特徴とする[15]。CD34が類洞内皮細胞で陽性となることがあり、これは門脈圧亢進症と一致する。

肝肺症候群（HPS)

肺線維症や肺気腫はTBDの最も一般的な呼吸器合併症ですが、門脈圧亢進症（肝硬変またはNRH関連）の患者は、肝肺症候群（HPS）のリスクが高くなります。HPSは、肺内血管拡張とシャントによる二次的な肺血管抵抗の低下を特徴とする肝疾患の血管合併症である[16]。非肝硬変性門脈圧亢進症におけるHPSの有病率は約10％と推定され [17]、TBD患者はより高いリスクとなる可能性があります [18]。HPSは、進行性の息切れ、直立姿勢での悪化、低酸素血症（血中酸素濃度が低い）の症状を示す。現在、HPSに対する直接的な治療法はなく、治療は肝移植に限定され、移植後の患者の低酸素症の解消が期待されています。

肝細胞癌

テロメラーゼ変異を有する患者における肝細胞癌の発症が報告されている[10, 19]。しかし、これまでに報告された症例数が少なすぎるため、一般集団と比較してTBD患者における臨床的挙動または腫瘍の侵襲性が異なるかどうかを判断することはできません。肝障害のパターンは、テロメア機能障害によって臓器不全とそれに続く悪性形質転換が起こるという、造血組織で見られる病態と類似しているようです。

その他の症状

肝静脈閉塞症は、DC患者の再生不良性貧血に対するHCT後の合併症である可能性があります [5]。テロメラーゼ変異患者の中には、過度のアルコール使用やメタボリックシンドロームなどの危険因子がないのに、肝脂肪症（脂肪肝）を発症する者もいます[3]。

TBDの肝障害の経過観察

先天性角化不全症を含むTBD患者は、診断時に肝障害のスクリーニングを行い、患者の臨床症状に応じて、およそ1年に1回モニターする必要があります。肝化学検査（アミノトランスフェラーゼ、アルカリフォスファターゼ、総ビリルビン）および合成肝機能のマーカー（プロトロンビン時間およびアルブミン）を実施する必要があります。

肝検査の異常や身体検査で進行した肝疾患を示唆する所見があれば、腹部超音波検査や非侵襲的線維化評価（肝臓や脾臓の硬さ測定による）を含む追加検査を行うべきである。同様に、メタボリックシンドローム、アルコール乱用、C型肝炎などの進行した肝線維症の危険因子がある場合は、MRエラストグラフィまたは超音波エラストグラフィ（フィブロスキャン）を受ける必要がある。他の検査で結論が出ない場合は、肝静脈圧較差測定を伴う経頸静脈的肝生検が必要な場合がある。

また、多剤併用による副作用として、肝臓が大きな懸念材料となります。患者は、処方されたすべての薬について、常に医療チームに報告する必要があります。アンドロゲンを服用している患者は、特に肝臓の合併症を起こしやすいのですが、最近の研究では、これらの患者における肝臓検査異常の割合の増加は認められていません(第10章テロメア生物学における骨髄不全の医学管理も参照)[20]。

肝細胞癌の監視として、腹部画像診断（超音波、CT、MRI）を、肝硬変を発症している人は6ヶ月ごとに受けるべきである。肝肺症候群の検査は、呼吸器症状や訴えのある場合を除き、特に必要ではない。低酸素症または肺胞-動脈間勾配の上昇を伴う低酸素症がある場合、HPS（肝肺症候群）の診断を考える必要がある。肺内右左シャントの存在を確認するために、造影剤を使用した心エコー図を行うべきである。

他の複雑な多臓器疾患と同様に、TBD患者の治療には複数の専門医が関わる必要があり、すべてのTBD 患者に対し、専門の肝臓専門医への紹介が推奨される。

治療法について

TBDの肝疾患に対する特別な治療法はありません。アンドロゲンは、TBD患者の血球減少を改善するために使用することができますが、肝臓に特異的な効果については、まだ結論が出ていないため、アンドロゲンを投与されている患者は、肝毒性を注意深く監視する必要があります[21]。肝疾患の重症例や肝細胞癌の発症例では、肝移植が選択肢となり、文献に取り上げられることが多くなっています[3, 19, 22-26]。
肝硬変および門脈圧亢進症は、他の病因の場合と同様に、新たな肝障害および他の臓器障害の予防と治療、および症状の管理に重点を置いて管理される。HCT後の肝静脈閉塞性疾患も、他の疾患でHCT（造血幹細胞移植）を受けた患者と同様に、TBD患者でも管理される。
肝疾患の進行は、胃食道静脈瘤や出血、門脈圧亢進性胃腸症、腹水、突発性細菌性腹膜炎、肝性脳症、肝細胞癌、肝肺症候群の原因となることがあります。

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